白虎加人參湯治療2型糖尿病有效性與安全性的Meta分析*

賀迎春 王 蕊 石婭萍 胡恒昶△

白虎加人參湯源自《傷寒雜病論》：“若渴欲飲水，口干舌燥者，白虎加人參湯主之”。其由石膏、知母、甘草、粳米、人參5味藥組成，具有清熱、益氣、生津之效，主治氣分熱盛、氣津兩傷證[1]，為用于治療傷寒陽明經(jīng)證，溫病或暑病等病證之基礎(chǔ)方。隨著臨床研究的深入，白虎加人參湯的運(yùn)用越來越廣泛。金代李東垣先生于《脾胃論》中指出：“膈消者，以白虎加人參湯主之”?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，白虎加人參湯可有效緩解2型糖尿病臨床癥狀，降低血糖。廖思等[2]研究顯示，白虎加人參湯可顯著改善2型糖尿病患者多飲多食、易饑、乏力等癥狀，可降低血糖，與對(duì)照組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。沈芝琴等[3]研究亦發(fā)現(xiàn)白虎加人參湯治療2型糖尿病效果顯著，可促進(jìn)患者血糖指標(biāo)改善。相關(guān)臨床研究對(duì)白虎加人參湯的推廣應(yīng)用具有重要作用，然而，仍有部分問題未得到闡述：如療程、糖尿病的證型等是否會(huì)影響治療效果？是否存在發(fā)表偏倚、小樣本效應(yīng)等因素夸大白虎加人參湯的干預(yù)效果？治療的安全性如何？上述問題仍亟需解決。

本研究中，采用Meta分析方法，對(duì)現(xiàn)有的白虎加人參湯治療2型糖尿病的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行合并研究。本研究將討論以下問題：①白虎加人參湯治療2型糖尿病的療效及安全性；②白虎加人參湯治療2型糖尿病是否受到療程 (長療程、短療程)、糖尿病證型 (火熱熾盛、氣陰兩虛) 的影響；③是否存在發(fā)表偏倚。

1 資料與方法

1.1 檢索方法通過檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、CBM、PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane Library 8個(gè)電子數(shù)據(jù)庫以獲取相關(guān)研究。文獻(xiàn)語言限制為中文和英文。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間限定為2000年1月—2020年12月。檢索英文數(shù)據(jù)庫與CBM數(shù)據(jù)庫時(shí)，采用主題詞+自由詞的檢索方法。檢索詞如下：白虎加人參湯、白虎人參湯、糖尿病、消渴。Diabetes Mellitus [MeSH]，Diabetes，Glycuresis，DM；Baihu plus ginseng soup，Baihu and renshen decoction，Baihu and renshen tang，Baihu jia renshen decoction，Baihu jia renshen tang，Baihu renshen decoction，Baihu renshen tang。同時(shí)，手工查詢會(huì)議文獻(xiàn)、書籍等，以獲取相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究對(duì)象：2型糖尿病患者。②干預(yù)措施：白虎加人參湯。③對(duì)照組：安慰劑、空白對(duì)照、西藥 (如二甲雙胍)。④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)：有效率、空腹血糖；次要結(jié)局指標(biāo)：糖化血紅蛋白(HbA1c)、餐后2 h血糖。⑤研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。⑥語言：中文和英文。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外研究；②干預(yù)措施為白虎加人參湯加減，其方藥組成與白虎加人參湯不同；③研究類型為橫斷面研究、自身對(duì)照研究等；④預(yù)實(shí)驗(yàn)；⑤綜述；⑥數(shù)據(jù)不全或無全文。

1.4 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取根據(jù)上述檢索方法及檢索詞，一名研究員檢索文獻(xiàn)，并將所有文獻(xiàn)導(dǎo)入至Endnote軟件。2名研究員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，以篩選合格文獻(xiàn)。若通過標(biāo)題和摘要，不能判斷該文獻(xiàn)是否合格，則下載全文。如果2個(gè)研究員在篩選過程中具有爭議，則將與第3名研究員討論。2名研究員獨(dú)立地從合格文獻(xiàn)中提取以下數(shù)據(jù)：①作者及年份：第一作者的姓、發(fā)表年份；②研究對(duì)象：病程、診斷標(biāo)準(zhǔn)；③試驗(yàn)組干預(yù)措施：劑量和療程；④對(duì)照組干預(yù)措施；⑤結(jié)局指標(biāo)：有效率、空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c。如果2名研究員在提取數(shù)據(jù)過程中存有異議，則與第3名研究員討論。同時(shí)，當(dāng)相關(guān)數(shù)據(jù)未在文獻(xiàn)中寫出或僅以圖表形式展示時(shí)，筆者向文獻(xiàn)作者尋求相關(guān)數(shù)據(jù)。若沒有獲得相關(guān)信息，則進(jìn)行定性描述。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配方案隱藏、實(shí)施盲法、結(jié)果測量盲法、選擇性報(bào)告、數(shù)據(jù)完整性和其他偏倚7個(gè)方面。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

1.6.1 效應(yīng)量評(píng)估對(duì)于連續(xù)性變量，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD) 來衡量合并結(jié)果。對(duì)于二分類變量，采用風(fēng)險(xiǎn)比 (RR) 來衡量合并結(jié)果?？尚艆^(qū)間設(shè)定為95%，P<0.05則認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若研究間異質(zhì)性較小 (α>0.1且I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型分析。若研究間異質(zhì)性較大 (α<0.1或I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

1.6.2 異質(zhì)性分析采用卡方檢驗(yàn)評(píng)估研究間的異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)定為α=0.1。采用I2值定量評(píng)估研究間的異質(zhì)性。當(dāng)α>0.1且I2<50%時(shí)，研究間異質(zhì)性可忽略。當(dāng)α<0.1或I2>50%時(shí)，研究間的異質(zhì)性較大，不可忽略。

1.6.3 亞組分析對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行亞組分析，以研究是否存在某些因素可以影響干預(yù)效應(yīng)。亞組分組因素：療程 (短療程<8周；長療程≥8 周)、證型 (火熱熾盛、氣陰兩虛)。

1.6.4 敏感性分析采用逐個(gè)排除法對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，以評(píng)估Meta分析結(jié)果的穩(wěn)健性。

1.6.5 發(fā)表偏倚檢測若結(jié)局指標(biāo)所納入的文獻(xiàn)大于9篇，則采用漏斗圖檢測潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入本研究中，共檢索出460篇文獻(xiàn)。剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，剩余230篇。通過閱讀標(biāo)題和摘要，剔除210篇文獻(xiàn)，原因如下：①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外研究；②非2型糖尿病和白虎加人參湯；③綜述與其他。通過閱讀全文，剔除7篇，原因如下：①非白虎加人參湯；②理論探討與醫(yī)案；③無對(duì)照組。最終納入13篇合格文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選過程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)基本信息本研究中，共納入13篇文獻(xiàn)，樣本量為1061例。2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)主要采用《內(nèi)科學(xué)》[4]中世界衛(wèi)生組織 (WHO) 1999年診斷標(biāo)準(zhǔn)以及《中國2型糖尿病防治指南》[5]。2型糖尿病病程最短為5個(gè)月，最長為15年。試驗(yàn)組主要采用白虎加人參湯聯(lián)合西藥進(jìn)行治療，如聯(lián)合二甲雙胍。療程最短為20 d，最長為24周。結(jié)局指標(biāo)為有效率、空腹血糖、餐后2 h血糖以及HbA1c。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

續(xù)表1 納入文獻(xiàn)基本信息

2.3 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在納入的13篇文獻(xiàn)中，10篇詳細(xì)描述了隨機(jī)分配方法，主要為隨機(jī)數(shù)字表法。沒有文獻(xiàn)提到分配方案隱藏、實(shí)施盲法以及結(jié)果測量盲法。所有研究均報(bào)告了所納入病例的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。所有文獻(xiàn)均未說明臨床試驗(yàn)注冊方案，難以判斷其選擇性報(bào)告情況。所有文獻(xiàn)均說明試驗(yàn)組與對(duì)照組基線一致，具有可比性。見圖2、圖3。

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

圖3 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

2.4 合并效應(yīng)量分析

2.4.1 有效率該結(jié)局指標(biāo)共納入10篇文獻(xiàn)。研究結(jié)果顯示，白虎加人參湯治療2型糖尿病的有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4。

圖4 有效率合并分析結(jié)果

2.4.2 空腹血糖10篇文獻(xiàn)研究白虎加人參湯對(duì)空腹血糖的影響。研究結(jié)果表明，白虎加人參湯可有效降低空腹血糖，與對(duì)照組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖5。

圖5 空腹血糖合并分析結(jié)果

2.4.3 餐后2 h血糖該結(jié)局指標(biāo)共納入9篇文獻(xiàn)。研究結(jié)果表明，白虎加人參湯可顯著降低餐后2 h血糖，與對(duì)照組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖6。

圖6 餐后2 h血糖合并分析結(jié)果

2.4.4 HbA1c6篇文獻(xiàn)研究白虎加人參湯對(duì)HbA1c的影響。研究結(jié)果表明，白虎加人參湯可降低HbA1c水平，與對(duì)照組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖7。

圖7 HbA1c合并分析結(jié)果

2.5 亞組分析對(duì)主要結(jié)局指標(biāo) (有效率與空腹血糖) 進(jìn)行亞組分析，分組因素為療程與證型。療程為：短療程 (<8周)、長療程 (≥8周)。證型為：火熱熾盛、氣陰兩虛 (其中有2篇文獻(xiàn)未提及證型，故未進(jìn)行亞組分析)。

2.5.1 有效率亞組分析在療程方面，短療程的有效率RR值為1.18 [1.09, 1.28]，長療程的有效率RR值為1.28 [1.14, 1.45]，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.25。以上結(jié)果顯示短療程與長療程有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在證型方面，白虎加人參湯治療火熱熾盛型與氣陰兩虛型糖尿病時(shí)有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.29。見表2。

表2 有效率亞組分析結(jié)果

2.5.2 空腹血糖亞組分析在療程方面，短療程的降糖作用SMD值為-1.38[-2.42,-0.34]，長療程的降糖作用SMD值為-1.34 [-1.93,-0.75]，兩者差異P=0.94。以上結(jié)果顯示短療程與長療程的降糖作用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在證型方面，白虎加人參湯對(duì)氣陰兩虛型糖尿病的降糖效果優(yōu)于火熱熾盛型，前者SMD值為-1.98[-2.85,-1.11]，后者SMD值為-0.91[-1.30,-0.52]，P=0.03，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 空腹血糖亞組分析結(jié)果

2.6 發(fā)表偏倚

2.6.1 有效率該結(jié)局指標(biāo)共納入10篇文獻(xiàn)，漏斗圖顯示基本不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖8。

圖8 有效率漏斗圖

2.6.2 空腹血糖該結(jié)局指標(biāo)共納入10篇文獻(xiàn)，漏斗圖顯示基本不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖9。對(duì)于HbA1c與餐后2 h血糖，未進(jìn)行漏斗圖分析。根據(jù)Cochrane Handbook方法學(xué)建議，納入研究少于10篇的情況下，不適宜做漏斗圖分析。

圖9 空腹血糖漏斗圖

2.7 敏感性分析對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)(有效率與空腹血糖) 進(jìn)行敏感性分析。分析結(jié)果顯示，當(dāng)逐個(gè)排除納入的研究后，有效率與空腹血糖的合并結(jié)果均未發(fā)生明顯變化，提示Meta分析結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性。

3 討論

本研究主要探討白虎加人參湯治療2型糖尿病的有效性和安全性。研究結(jié)果表明，白虎加人參湯可有效改善2型糖尿病臨床癥狀，可降低空腹血糖、餐后 2 h 血糖以及HbA1c。敏感性分析顯示，當(dāng)逐個(gè)剔除文獻(xiàn)后，上述研究結(jié)果并未發(fā)生明顯改變，提示Meta分析結(jié)果具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性和可靠性。

糖尿病屬于中醫(yī)學(xué)中“消渴”范疇，其病機(jī)主要為陰津虧損，燥熱偏盛，陰虛為本，燥熱為標(biāo)[17]。一般初起以燥熱為主，后期燥熱耗傷氣陰，以氣陰兩虛為主。臨床研究表明[9,10]，白虎加人參湯對(duì)火熱熾盛與氣陰兩虛型糖尿病均具有降糖作用，但對(duì)于何種證型的降糖效果更好，并未闡明。本Meta分析顯示，白虎加人參湯可降低2型糖尿病患者血糖水平，且對(duì)氣陰兩虛型糖尿病的降糖作用優(yōu)于火熱熾盛型，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。基于中醫(yī)理論角度，白虎加人參湯中，石膏知母相須為用，清熱生津止渴之力尤強(qiáng)，甘草與粳米益胃生津，人參扶助正氣而生津液，全方既可清肺胃之燥熱，又可益氣生津，故可能更適合用于氣陰兩虛型糖尿病。中醫(yī)臨床的根本在于辨證論治，而不僅僅局限于病，故在將來的臨床研究中，需著重于2型糖尿病的證型，研究白虎加人參湯對(duì)于何種證型更加有效。

白虎加人參湯在臨床研究中的干預(yù)療程可分為短療程與長療程。臨床研究顯示，短療程與長療程的干預(yù)均可改善2型糖尿病患者的臨床癥狀與血糖水平，但并未說明哪種療程的干預(yù)效果更好[7,8]。本Meta分析結(jié)果顯示，兩種療程均有良好的治療效果，且治療效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡芏摊煶痰母深A(yù)已經(jīng)產(chǎn)生最佳治療效果，故在將來的研究中，可繼續(xù)縮短干預(yù)療程，分析不同療程之間的治療效果。

藥物的安全性是藥物在臨床應(yīng)用中密切關(guān)注的問題。本研究所納入的文獻(xiàn)中，2篇報(bào)告未見不良反應(yīng)及不良事件[2,14]，其余未提及白虎加人參湯在治療過程中是否產(chǎn)生不良反應(yīng)。故其安全性尚未肯定。在以后的臨床研究中，需要注重對(duì)白虎加人參湯安全性的研究。無論是否產(chǎn)生不良反應(yīng)，建議均需報(bào)告。

本Meta分析存在一定的局限性。①漏斗圖的不對(duì)稱提示存在發(fā)表偏倚，可能會(huì)夸大干預(yù)效應(yīng)。②部分文獻(xiàn)未詳細(xì)描述隨機(jī)分配方法，可能在方法學(xué)上存在一定缺陷。③臨床試驗(yàn)沒有注冊。未進(jìn)行注冊的臨床試驗(yàn)，可能選擇性地報(bào)告陽性結(jié)果，忽略陰性結(jié)果，從而夸大治療效果。

4 結(jié)論

白虎加人參湯可有效改善2型糖尿病患者臨床癥狀，降低血糖，且對(duì)氣陰兩虛型糖尿病的降糖效果優(yōu)于火熱熾盛型。未來臨床研究中，需注重糖尿病的中醫(yī)證型，研究白虎加人參湯對(duì)不同證型糖尿病的治療效果。由于白虎加人參湯的臨床安全性研究較少，尚不能肯定其安全性，故未來臨床試驗(yàn)仍需注重其安全性研究。