超聲心動圖無創(chuàng)評估左心室充盈壓指導(dǎo)慢性心力衰竭患者利尿劑的使用

馮斯婷，范婧堯，王溪，白杉，韓福生，賈立昕，郝鵬，索旻，艾輝，聶紹平

肺淤血是慢性心力衰竭（CHF）患者再入院的最主要原因，而反復(fù)因心力衰竭（HF）再入院與CHF患者死亡密切相關(guān)，減少CHF 患者再入院成為CHF管理的重點[1]。左心室充盈壓（LVFP）增高是肺淤血發(fā)生前的亞臨床充血狀態(tài)，門診隨訪時積極識別和干預(yù)LVFP 升高可減少肺淤血的發(fā)生。采用有創(chuàng)的直接測量肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）的心導(dǎo)管檢查測量LVFP 是HF 患者左心充血診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[2-3]，目前研究證實2016 年美國超聲心動圖學(xué)會（ASE）/歐洲心血管成像協(xié)會（EACVI）指南[4]推薦的多參數(shù)綜合評估LVFP 算法與肺動脈導(dǎo)管法具有較高一致性[5-7]，2021 歐洲心臟病學(xué)會（ESC）指南推薦超聲心動圖評估充血可作為HF 的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，然而該無創(chuàng)的LVFP 評估能否指導(dǎo)藥物治療和判斷預(yù)后仍有待探討。本研究旨在評估CHF 患者門診隨訪中，采用超聲心動圖無創(chuàng)評估LVFP 能否較常規(guī)臨床評估更有效的指導(dǎo)利尿劑的合理使用并改善預(yù)后。

1 資料與方法

研究對象：入選2019 年10 月至2020 年10 月就診于我院急診危重癥中心門診的CHF患者127例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)表分為超聲評估組（n=64）和常規(guī)評估組（n=63），超聲評估組根據(jù)常規(guī)臨床查體、化驗和超聲心動圖無創(chuàng)評估的LVFP 結(jié)果制定利尿劑治療方案；常規(guī)評估組僅依據(jù)常規(guī)臨床查體和化驗制定利尿劑治療方案。

入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲；（2）既往因HF 住院或有相關(guān)臨床資料證實HF 診斷；（3）至少進(jìn)行1 個月的HF 標(biāo)準(zhǔn)二級預(yù)防藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）中重度瓣膜性心臟??；（2）非竇性心律；（3）長期規(guī)律透析治療；（4）預(yù)期壽命小于半年。所有患者簽署知情同意書，研究于北京安貞醫(yī)院倫理委員會審核通過。

治療及隨訪：兩組患者均依據(jù)目前指南進(jìn)行藥物治療，并于入組后14 d、30 d、90 d 進(jìn)行隨訪。兩組醫(yī)師均為我科從事HF 診療的醫(yī)師。超聲心動圖由醫(yī)院門診的超聲科醫(yī)師完成，他們對臨床研究不知情。對于超聲評估組的患者，雖然沒有特定的利尿劑使用方案，但結(jié)合LVFP 調(diào)整利尿劑的原則為LVFP 升高時加用或加量，LVFP 正常時維持現(xiàn)有方案或減量甚至減停，不能判定LVFP 是否升高時根據(jù)常規(guī)經(jīng)驗調(diào)整。兩組患者均可根據(jù)治療醫(yī)師的判斷和醫(yī)囑增加就診次數(shù)。記錄患者基線及90 d 時相關(guān)臨床資料，記錄隨訪期間利尿劑使用情況、因HF 緊急就診、因HF 再入院和死亡情況。

LVFP 評估：超聲評估組患者于基線時進(jìn)行LVFP 評估，記錄基線數(shù)據(jù)用于研究分析，此后14 d及30 d 隨訪時再次評估，僅用于指導(dǎo)醫(yī)師治療。培訓(xùn)超聲評估組醫(yī)師學(xué)習(xí)和掌握2016 年指南[4]推薦的超聲心動圖的LVFP 綜合算法。評估方法如下：首先評估二尖瓣流速E 峰（E）和A 峰（A），并確定不需要其他額外數(shù)據(jù)就可以判定LVFP 是否升高的兩組，即E/A 比值≤0.8 且E ≤50 cm/s 的患者為LVFP 正常，以及E/A 比值≥2 的患者為LVFP 升高。然后對不屬于這兩組的情況，繼續(xù)通過E/e’（平均二尖瓣環(huán)e’速度）比值＞14、峰值三尖瓣反流速度＞2.8 m/s、左心房最大容積指數(shù)＞34 ml/m2進(jìn)行判定，其中兩者為陽性即為LVFP 升高，兩者為陰性即為LVFP 正常，否則為不能判定，記錄基線LVFP升高的患者。

研究終點：主要終點是隨訪期間因HF 緊急就診或再入院復(fù)合終點事件。次要終點是隨訪期間因HF 緊急就診、因HF 再入院、全因死亡、N 末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平。安全性終點為隨訪90 d 時的腎功能惡化（WRF），即血肌酐升高較基線≥26.5 μmol/L。因HF 緊急就診是指因為HF 惡化的癥狀或體征、未經(jīng)研究醫(yī)師醫(yī)囑前往急診或門診采用靜脈利尿劑治療或增加口服利尿劑劑量，診療時間＜24 h。因HF 再入院是指因為HF 惡化住院治療＞24 h。

統(tǒng)計學(xué)方法：研究采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。分類變量以例（百分比）表示，正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的連續(xù)變量表示為中位數(shù)（P25，P75）。組間差異采用卡方檢驗、t檢驗或Wilcoxon 檢驗。使用Kaplan-Meier 生存分析對療效終點的時間進(jìn)行評估。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線臨床資料比較（表1）

表1 兩組患者基線臨床資料比較[例(%)]

排除未獲得有效超聲心動圖參數(shù)及隨訪資料不全患者6 例，最終121 例納入本研究，其中超聲評估組58 例、常規(guī)評估組63 例。兩組患者在基線特征方面，除心率超聲評估組顯著高于常規(guī)評估組（P＜0.05）外，其他指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）?；€時充血陽性體征的患者不足1/4（常規(guī)評估組有肺部濕啰音者占25.4%、雙下肢水腫者占23.8%；超聲評估組有肺部濕啰音者占13.8%、雙下肢水腫者占15.5%），而LVFP 升高的患者約占一半（常規(guī)評估組和超聲評估組LVFP 升高的患者分別占52.3%和50.0%）。

2.2 兩組患者隨訪期間利尿劑治療和臨床預(yù)后情況（表2）

表2 兩組患者隨訪期間利尿劑治療和臨床預(yù)后情況[例(%),]

表2 兩組患者隨訪期間利尿劑治療和臨床預(yù)后情況[例(%),]

注：WRF：腎功能惡化；HF：心力衰竭；NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽原。*：換算為與呋塞米20 mg 等量進(jìn)行計算，托拉塞米10 mg 等量為呋塞米20 mg；△：以中位數(shù)(P25，P75)表示

隨訪期間，袢利尿劑的使用在超聲評估組較常規(guī)評估組人數(shù)更多（P＜0.05）、劑量調(diào)整頻次更多（P＜0.05），兩組平均劑量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。WRF 患者比例在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.826）?；€LVFP 升高患者袢利尿劑平均劑量在超聲評估組較常規(guī)評估組更大（P＜0.05），而其WRF 患者比例并未增加（13.8% vs.15.2%，P=0.793）。因HF 緊急就診或再入院的發(fā)生率在超聲評估組較常規(guī)評估組顯著降低（P＜0.05），其中因HF 緊急就診率也明顯降低（P＜0.05），而因HF 再入院率（P=0.875）和全因死亡率（P=0.882）在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。次要終點：中位NT-proBNP 水平在超聲評估組和常規(guī)評估組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.112）。

2.3 因HF 緊急就診或再入院、因HF 緊急就診患者的Kaplan-Meier 生存分析（圖1）

圖1 因心力衰竭緊急就診或再入院（1A）、因心力衰竭緊急就診（1B）患者的Kaplan-Meier 生存曲線

Kaplan-Meier 生存分析進(jìn)一步證實，主要終點因HF 緊急就診或再入院的發(fā)生率在超聲評估組明顯低于常規(guī)評估組（HR=0.402，95%CI：0.174～0.929，P=0.033），且其差異主要來自次要終點因HF緊急就診發(fā)生率（HR=0.324，95%CI：0.114～0.925，P=0.035）。

3 討論

近年來HF 患者高死亡風(fēng)險備受關(guān)注，而同樣沉重的是高再入院率[9]，既往研究表明CHF 患者出院后30 d 再入院率可達(dá)20%[10]，再入院率與死亡率呈正相關(guān)，預(yù)防再入院已被公認(rèn)為CHF 管理首要目標(biāo)。超過90%的CHF 住院是由于LVFP 升高和液體超負(fù)荷，并常伴隨B 型利鈉肽（BNP）合成和分泌的增加。因此，CHF 患者隨訪時密切監(jiān)測充血指標(biāo)和征象，可識別高危失代償患者以期改善預(yù)后。

傳統(tǒng)的臨床充血評估和生物標(biāo)志物BNP 廣泛應(yīng)用于日常的臨床實踐，具有重要指導(dǎo)價值，但仍存在諸多不足。充血的癥狀和體征是心臟充盈壓增加后血管外液蓄積的結(jié)果，是臨床常用評估手段。然而，呼吸困難的靈敏度和特異度僅為50%和73%、雙下肢水腫為94%和10%，最常用的肺部啰音靈敏度僅為13%，在失代償早期和慢性肺靜脈充血時均不靈敏[2,11]。研究提示42%的CHF患者在PCWP ≥22 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時仍缺乏癥狀和體征、表現(xiàn)沉默，直至惡化住院。雖X 線胸片能識別肺淤血，但20%的充血患者檢查正常。本研究中，基線時充血癥狀和體征陽性的患者比例僅為1/4，而超聲心動圖評估的LVFP升高的比例約占一半，進(jìn)一步證實傳統(tǒng)手段的不足。新的診斷手段生物標(biāo)志物BNP 應(yīng)運(yùn)而生[2]，其在LVFP 增加和室壁應(yīng)力增加時合成和分泌明顯增加，2021 ESC 指南推薦其作為HF 的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[8]，且在大量研究中被證明與CHF 預(yù)后相關(guān)[12]，但BNP 用于指導(dǎo)HF 治療的現(xiàn)有研究尚未得出一致結(jié)論，其最大局限性在于研究預(yù)設(shè)的固定BNP 截點并不能反映個體化治療靶目標(biāo)。BNP 具有較復(fù)雜的生物多樣性、特異度較差，如受腎功能不全、感染、冠狀動脈缺血、肥胖等因素干擾，且其分泌除受充盈壓的影響外，還受左心室后負(fù)荷的影響，由此利尿劑及降低后負(fù)荷的CHF 二級預(yù)防藥物均能調(diào)控其水平。本研究即使在主要終點上獲得差異，但次要終點NT-proBNP在兩組間仍未體現(xiàn)差異，一方面可能與樣本量有關(guān)，另一方面也可能和BNP 所受到的以上諸多影響因素有關(guān)。因此，可能只有尋求個體化的BNP水平才能將其用于指導(dǎo)治療[13]。

基于以上局限性，本研究著眼探討新的臨床評估手段。LVFP 升高是肺淤血臨床表現(xiàn)前的亞臨床充血狀態(tài)，既往研究表明，根據(jù)CardioMEM 測量的肺動脈壓調(diào)整HF 患者的利尿劑能有效使再入院率降低24%，死亡率降低30%[3]。雖然心導(dǎo)管檢查測定PCWP 是準(zhǔn)確獲得LVFP 的金標(biāo)準(zhǔn)，但其有創(chuàng)性操作限制其廣泛使用。超聲心動圖以其便捷的可及性和獨特的血流測定具有極大的發(fā)揮空間。由于不同多普勒變量反映不同壓力變化，既往采用不同替代指標(biāo)的研究準(zhǔn)確性尚不滿意[14]。2016 年ASE/EACVI 推出指南評估LVFP[15]，隨后與金標(biāo)準(zhǔn)的一致性得到驗證，診斷PCWP 升高，準(zhǔn)確率87%[5]，推薦用于HF 診斷[6]。雖然已有相關(guān)研究采用不同多普勒參數(shù)提示超聲心動圖用于指導(dǎo)HF 治療有效性更優(yōu)，但至今尚無研究采用最新指南標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。本研究采用最新無創(chuàng)LVFP 算法指導(dǎo)HF 患者利尿劑使用，發(fā)現(xiàn)超聲心動圖評估LVFP 指導(dǎo)下，患者因HF 緊急就診或再入院復(fù)合終點事件明顯減少，且主要來自因HF 緊急就診的減少。

袢利尿劑是HF 基礎(chǔ)治療方法之一，雖不影響預(yù)后，但ASCEND-HF 研究證實其使用的重要性[16]。然而長期大劑量使用袢利尿劑可能導(dǎo)致或加劇WRF，影響長期預(yù)后[17]。本研究采用LVFP 指導(dǎo)袢利尿劑的劑量調(diào)整，以期在及時清除左心的亞臨床充血同時，也避免過度的袢利尿劑使用帶來WRF風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)兩組患者在袢利尿劑的平均使用劑量上無差異，但超聲評估組有更高比例患者使用利尿劑、有更高比例的利尿劑調(diào)整次數(shù)，說明LVFP指導(dǎo)下能更為及時的發(fā)現(xiàn)左心充血并加用或加量利尿劑；另外，超聲評估組中LVFP 升高患者袢利尿劑使用劑量更高，而更高劑量并未造成更明顯的WRF，說明LVFP 指導(dǎo)下能更為及時的減量利尿劑，以維護(hù)腎功能。

本研究發(fā)現(xiàn)，在CHF 患者門診隨訪中，超聲心動圖評估LVFP 指導(dǎo)利尿劑的使用能顯著降低因HF緊急就診或再入院主要復(fù)合終點事件，差異主要來自因HF 緊急就診；無創(chuàng)LVFP 指導(dǎo)下LVFP 升高的患者袢利尿劑使用劑量更大，但未增加WRF 風(fēng)險。本研究局限性主要在于研究為單中心小樣本研究，但入選患者的標(biāo)準(zhǔn)相對寬泛，可適用于較廣泛的人群；其次，本研究中的超聲心動圖操作者均為單人，可能存在一定偏倚；第三，LVFP 主要用于左心室容量狀態(tài)的評估，如若患者為右心衰竭，可能缺乏肺淤血等左心相關(guān)征象，因此LVFP 評估是綜合診斷的方法之一，不能替代臨床醫(yī)師的判斷。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突