糖尿病患者體外循環(huán)或非體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術后血糖控制水平對臨床結局的影響

張東蕊，尤宏釗，張恒，侯曉沛，李肖玨，馮新星，錢鑫，時娜，孫寒松，鳳瑋，鄭哲，陳燕燕

糖尿病是心血管病的獨立危險因素，在冠心病患者中約75%合并糖代謝異常[1]。冠狀動脈旁路移植術（CABG）已成為冠心病血運重建的一種行之有效的治療手段。心肺體外循環(huán)自20 世紀60 年代開展并逐步完善，目前已廣泛應用于心臟手術。盡管如此，體外循環(huán)由于再灌注損傷、炎癥介質釋放、微血栓形成等原因對機體造成不良影響，也為CABG 圍術期管理增加了新的挑戰(zhàn)。糖尿病是CABG 圍術期不良事件的重要危險因素[2]。對于心臟圍術期的血糖控制目標，多個權威指南均建議將血糖控制在10.0 mmol/L 以下，以減少圍術期死亡和心血管事件的發(fā)生，降低術后感染的發(fā)生[3]。對于行CABG 的糖尿病患者，由于術后早期禁食、應激、麻醉等因素，血糖波動較大，對臨床結局有較大影響[4]。本課題組以往研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者CABG 術后院內嚴格血糖控制（＜7.8 mmol/L）顯著增加院內死亡風險和主要心血管并發(fā)癥風險，應采取相對寬松的血糖目標，同時發(fā)現(xiàn)體外循環(huán)增加糖尿病患者術后死亡風險[4]。本研究在原有結果基礎上進一步探討了在應用或不應用體外循環(huán)下行CABG 的糖尿病患者術后不同血糖控制水平對院內臨床結局的影響。

1 資料與方法

研究對象：本研究回顧性收集并納入2011年1月至2014 年12 月在中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院行CABG的3 387 例糖尿病患者的住院臨床資料。糖尿病定義為入院時糖化血紅蛋白≥6.5%（47.5 mmol/mol）和空腹血糖≥7.0 mmol/L,或既往已明確診斷為糖尿?。òɑ颊咴诮邮茱嬍场⑦\動、口服降糖藥物或胰島素治療）[5]。體外循環(huán)方案經(jīng)由心臟外科團隊依據(jù)患者冠狀動脈病變特點、術前循環(huán)情況、合并癥和重要臟器功能以及外科醫(yī)生經(jīng)驗等因素共同討論決定，其中1 638 例患者在體外循環(huán)下行CABG，1 749 例患者在非體外循環(huán)下行CABG。患者的人口學數(shù)據(jù)、輔助檢查結果、臨床用藥、手術信息由醫(yī)療電子記錄獲得，并經(jīng)由有經(jīng)驗的臨床醫(yī)師整理、記錄，第三方負責數(shù)據(jù)保管。本研究通過中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院倫理委員會審批（2021-1437）。

血糖控制及分層情況：患者在院期間隨機血糖＞10.0 mmol/L 則啟動降糖治療，包括持續(xù)靜脈輸注胰島素、多次皮下注射胰島素或持續(xù)皮下輸注胰島素等方案降糖，目標在術前將血糖控制在7.8～10.0 mmol/L[3,6]。術后血糖測定通過靜脈、末梢毛細血管及動脈血氣結果獲得，平均每日監(jiān)測4～9 次，并進一步計算出住院期間每日的平均血糖水平。為了進一步評估不同血糖管理目標與患者院內不良終點結局的相關性，根據(jù)術后的血糖控制水平將應用或不應用體外循環(huán)下行CABG 的兩類患者分別分為三組[4]進行分析：嚴格控制組（平均血糖水平＜7.8 mmol/L）、中度控制組（平均血糖水平 7.8～9.9 mmol/L）與寬松控制組（平均血糖水平≥10.0 mmol/L）。除降糖治療外，其他冠心病二級預防藥物治療均根據(jù)現(xiàn)有指南及臨床實踐進行調整。

研究終點：研究的主要終點是院內全因死亡，次要終點是術后主要心血管并發(fā)癥，包括急性心肌梗死、腦卒中和急性腎功能不全。其中，急性心肌梗死指CABG 術后48 h 內出現(xiàn)心肌標志物升高超過10 倍檢測值上限，并出現(xiàn)下述至少一項情況：（1）心電圖出現(xiàn)新的病理性Q 波、左束支傳導阻滯；（2）冠狀動脈血管造影提示橋血管閉塞或冠狀動脈出現(xiàn)新的狹窄；（3）超聲心動圖提示新出現(xiàn)的節(jié)段性室壁運動異常。腦卒中定義為由腦血管事件引起的突然新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征并持續(xù)超過24 h。急性腎功能不全定義為48 h 內血肌酐超過≥353.6 μmol/L或升高超過術前基線水平3 倍以上。

統(tǒng)計學方法：采用 SAS 9.4 軟件進行統(tǒng)計分析。連續(xù)變量用均數(shù)±標準差或中位數(shù)（P25，P75）表示，分類變量用百分比表示。使用方差分析或連續(xù)變量的 Kruskal-Wallis 檢驗和分類變量的卡方檢驗對不同血糖控制水平的糖尿病患者臨床終點進行比較。多因素回歸分析用于探索分別在有無體外循環(huán)條件下，調整年齡、性別、吸煙、體重指數(shù)、基線血壓、低密度脂蛋白膽固醇、既往心肌梗死、腦卒中、外周血管疾病以及CABG 合并瓣膜手術危險因素后，術后不同血糖控制水平對院內死亡和主要心血管并發(fā)癥的影響。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 體外循環(huán)與非體外循環(huán)CABG 糖尿病患者的臨床資料比較（表1）

表1 體外循環(huán)與非體外循環(huán)CABG 糖尿病患者的臨床資料比較[例(%)]

在3 387 例行CABG 的糖尿病患者中，1 638 例（48.4%）應用體外循環(huán),1 749 例（51.6%）未應用體外循環(huán)。體外循環(huán)和非體外循環(huán)CABG 患者在年齡、性別比例、體重指數(shù)、血壓及糖化血紅蛋白、血脂水平等實驗室指標以及高血壓、血脂異常、既往心肌梗死、既往腦卒中等比例差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），僅既往外周血管疾病比例在非體外循環(huán)CABG 患者中較低（14.1% vs.19.3%，P=0.020）。

2.2 體外循環(huán)與非體外循環(huán)CABG 糖尿病患者院內全因死亡和主要心血管并發(fā)癥發(fā)生率的比較（表2）

表2 體外循環(huán)與非體外循環(huán)CABG 糖尿病患者院內全因死亡和主要心血管并發(fā)癥發(fā)生率的比較[例(%)]

在所有患者中，33例（1.0%）發(fā)生院內全因死亡，237 例（7.0%）發(fā)生術后主要心血管并發(fā)癥。其中體外循環(huán)CABG 患者院內全因死亡率高于非體外循環(huán)CABG 患者（1.8% vs.0.2%，P＜0.001），術后主要心血管并發(fā)癥發(fā)生率雖然也較高（7.4% vs.6.6%），但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.320）。

2.3 不同血糖控制水平在體外循環(huán)和非體外循環(huán)患者中主要終點和次要終點發(fā)生率比較

所有患者CABG 術后平均血糖水平較入院時血糖水平明顯升高，體外循環(huán)CABG 患者由（7.43±2.36）mmol/L 升高至（9.80±1.32）mmol/L（P＜0.05）；非體外循環(huán)CABG 患者由（7.40±2.34）mmol/L 升高至（9.15±1.09）mmol/L（P＜0.05），且高血糖水平持續(xù)至術后3 d（圖1）。

圖1 行體外循環(huán)和非體外循環(huán)CABG 糖尿病患者術前至術后3 d 的平均血糖水平

體外循環(huán)CABG 患者中，與中度控制組（n=1 050）相比，嚴格控制組（n=100）院內死亡的發(fā)生率明顯升高（1.4% vs.9.0%，P＜0.001），寬松控制組（n=488）與中度控制組之間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與中度控制組相比，嚴格控制組的主要心血管并發(fā)癥也明顯增加（6.8% vs.12.0%，P=0.026）。而在非體外循環(huán)CABG 患者中，嚴格控制組（n=104）、中等控制組（n=1 202）與寬松控制組（n=443）的院內全因死亡和主要心血管并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），見圖2。

圖2 行體外循環(huán)和非體外循環(huán)CABG 糖尿病患者術后不同血糖控制水平組院內全因死亡（2A）和主要心血管并發(fā)癥（2B）發(fā)生率的比較

2.4 體外循環(huán)和非體外循環(huán)CABG 患者中不同血糖水平對臨床終點影響的多因素分析（表3）

表3 體外循環(huán)和非體外循環(huán)CABG 患者中不同血糖控制水平對臨床終點影響的多因素分析

在未調整及調整年齡、性別、吸煙、體重指數(shù)、基線血壓、低密度脂蛋白膽固醇、入院時糖化血紅蛋白、既往心肌梗死、既往腦卒中、外周血管疾病以及CABG 合并瓣膜手術等危險因素后，在體外循環(huán)CABG 患者中，與中度控制組相比，嚴格控制組院內全因死亡風險均顯著增加（未調整OR=6.81，95%CI：2.90～15.98，P＜0.001；調整后OR=9.98，95%CI：2.97～33.56，P＜0.001）；而且主要心血管并發(fā)癥風險也明顯增加（調整后OR=2.21，95%CI：1.01～4.81,P=0.047）。然而，在非體外循環(huán)CABG 患者中,不同血糖控制水平對院內死亡和主要心血管并發(fā)癥發(fā)生無顯著影響。

3 討論

本研究結果顯示，接受體外循環(huán)下行CABG 的糖尿病患者院內死亡率明顯高于非體外循環(huán)患者，而且嚴格控制血糖（＜7.8 mmol/L）增加了術后院內全因死亡和主要血管并發(fā)癥的發(fā)生率和發(fā)生風險，但在非體外循環(huán)患者中，血糖控制水平與院內不良結局無顯著相關性。

既往有研究顯示行CABG 患者大多數(shù)在術后出現(xiàn)血糖升高[7]，這與手術、麻醉等應激狀態(tài)下，胰島素分泌受到抑制，且體內分泌多種激素對抗胰島素有關，而糖尿病患者的血糖升高更為明顯[4]。如需接受體外循環(huán)則可能進一步增加手術造成的應激反應，除增加兒茶酚胺等激素分泌外，術中給予外源性糖皮質激素也可造成高血糖。低溫體外循環(huán)時胰島素分泌減少，使糖異生、糖原分解增加，而且體外循環(huán)中腎糖閾提高，增加了腎小管對葡萄糖的重吸收。

圍術期高血糖是CABG 術后不良事件的危險因素，合理控制血糖可以減少圍術期不良事件，改善預后[8]。近年來相關指南及立場文件均推薦行CABG 患者應采取相對寬松的血糖控制目標（＜10 mmol/L），但未指明是否行體外循環(huán)CABG 患者的血糖控制目標是否應有所不同[3,9]。以往有研究認為體外循環(huán)CABG 非糖尿病患者中，圍術期嚴格血糖管理（4.4～6.1 mmol/l）可以有效降低住院期間全因死亡和急性腎損傷的發(fā)生[10]，其可能的機制包括減輕炎癥反應、穩(wěn)定電子傳遞鏈以及改善氧化應激等。對于行體外循環(huán)CABG 的糖尿病患者，而過度寬松的血糖管理（＞10 mmol/L）會增加院內不良事件的風險[11]，但也有研究發(fā)現(xiàn)嚴格控制血糖會增加術后并發(fā)癥[12]，因此對于血糖控制目標仍存爭議。

本研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者進行嚴格的血糖控制顯著增加術后院內死亡和主要心血管并發(fā)癥發(fā)生風險，提示這一類患者可能更適合采取寬松的血糖控制目標（7.8～9.9 mmol/L）。體外循環(huán)存在心臟停跳-復跳的過程，涉及的諸多環(huán)節(jié)可能影響糖代謝。首先，在行體外循環(huán)心臟手術的患者體內外周血與氧化應激、炎癥等相關指標均明顯升高[13]，這些病理生理過程都會增加以糖代謝為主的心臟能量代謝，進而造成心肌損傷。另外，停跳和不停跳對心臟能量代謝有直接影響，特別是術后早期的糖代謝存在著顯著差異[14]，而圍術期改善心肌細胞代謝，可以降低心臟手術引起的心肌損傷[15]。同時，體外循環(huán)可以通過影響血流動力學、體溫、電解質等因素改變糖尿病患者的內環(huán)境，很大程度上會影響患者的代謝，從而進一步對心臟、腎臟和大腦等重要臟器產生重大影響[16]。最后，糖尿病患者由于胰島素合成或分泌功能不足，本身對于血糖波動的調控能力相對較差而無法耐受圍術期嚴格的血糖控制水平[17]。

本研究仍存在一定局限性。首先，行體外循環(huán)CABG 過程中的體外循環(huán)時間、麻醉深度等可能影響到患者術后血糖水平，本研究未深入探究相關因素。其次，本研究為回顧性研究，研究人群無法做到完全匹配，如糖尿病患者的病程或術前血糖水平亦對手術預后產生影響，已通過調整入院時糖化血紅蛋白水平來減少血糖的影響，但未收集到糖尿病病程等更多信息。最后，雖然影響體外循環(huán)及非體外循環(huán)患者的主要特征沒有顯著差異，但仍可能存在影響預后的因素，因此分析時進行了多因素調整，以減少混雜因素的影響。未來將通過前瞻性研究來進一步驗證本研究結果。

總之，糖尿病患者無論是否接受體外循環(huán)CABG，術后早期均會出現(xiàn)血糖升高及波動。行體外循環(huán)CABG 患者院內死亡率明顯增加，而且嚴格血糖控制（＜7.8 mmol/L）與院內死亡和主要心血管并發(fā)癥風險增加相關。本研究為糖尿病患者CABG 術后血糖控制目標提供了新的證據(jù)，未來需更大規(guī)模的隊列研究來驗證本研究結果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突