替雷利珠單抗聯(lián)合GP化療方案治療晚期NSCLC的療效及對免疫功能的影響

張敬寶，路 中，周曉英

相關(guān)報(bào)道顯示，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者約占所有肺癌人群的70%～80%，確診時(shí)多處于中晚期階段，化療藥物治療是目前對于中晚期非小細(xì)胞肺癌治療的主要方法，其中吉西他濱+順鉑（GP）方案是NSCLC患者推薦的一線化療方案［1-2］。在化療過程中在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)也會對正常機(jī)體組織細(xì)胞產(chǎn)生一定的損傷，進(jìn)而造成患者療效較低、免疫功能下降以及耐藥現(xiàn)象等［3］。近幾年對于PD-1/PD-L1信號通路在腫瘤細(xì)胞生長過程中的研究不斷的深入，已陸續(xù)有相關(guān)制劑應(yīng)用于臨床并取得良好的治療效果［4］。替雷利珠單抗是一種新型的PD-1抑制劑，其最初適應(yīng)證是復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，隨著臨床應(yīng)用的增多該藥也陸續(xù)用于其他癌癥疾病的治療并具有較好的效果［5］。本研究中對晚期NSCLC患者在GP化療基礎(chǔ)上給予度伐利尤單抗進(jìn)行治療干預(yù)，綜合評估對患者的治療效果。

1 對象與方法

1.1 對象前瞻性選取2019年10月～2021年10月在同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院膠州醫(yī)院進(jìn)行化療治療的150例NSCLC患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織病理學(xué)檢測診斷確診為NSCLC，符合《中國非小細(xì)胞肺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療專家共識（2019年版）》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；腫瘤分期為IIIa～I(xiàn)IIc期的晚期患者，病理分型均為腺癌；均采用化療治療；對吉西他濱、順鉑、替雷利珠單抗等治療藥物無禁忌證；家屬知情本研究并自愿參與本項(xiàng)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者預(yù)計(jì)生存周期＜3個(gè)月；精神狀態(tài)、認(rèn)知功能異常不能配合治療過程及療效評估過程的實(shí)施；臨床檢查資料不完善或缺失；嚴(yán)重的心肝腎功能不全；中途應(yīng)各種原因自愿退出。隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對照組，每組75例，組間一般基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法對照組以GP化療方案干預(yù)，患者以注射用鹽酸吉西他濱 （哈爾濱譽(yù)衡制藥， 規(guī)格：0.2 g，國藥準(zhǔn)字H20040958）+100 ml 0.9%氯化鈉注射液中稀釋后緩慢靜脈滴注，給藥劑量為1.2 g/m2，于患者化療周期的第1和8天給藥；患者以順鉑注射液（廣東嶺南制藥，規(guī)格：10 ml：10 mg，國藥準(zhǔn)字H20183341）+500 ml 0.9%氯化鈉注射液中稀釋后靜脈滴注，給藥劑量為30 mg/m2，于每個(gè)化療周期的第1、第2、第3天給藥，一個(gè)化療周期時(shí)長為21 d。觀察組以替雷利珠單抗聯(lián)合GP化療方案治療，在對照組此基礎(chǔ)上同時(shí)以替雷利珠單抗注射液（勃林格殷格翰生物藥業(yè)，規(guī)格10 ml：100 mg，國藥準(zhǔn)字S20190045）+200 ml 0.9氯化鈉注射液中緩慢靜脈滴注，劑量為200 mg每次，每3周給藥1次。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)周期評估效果。

1.3 觀察指標(biāo)（1）近期療效比較：近期療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參照《非小細(xì)胞肺癌PD-L1免疫組織化學(xué)檢測規(guī)范中國專家共識》制定［7］：①完全緩解（CR）：經(jīng)3個(gè)療程治療后患者在4周內(nèi)CT探查顯示患者腫瘤病灶完全消失；②部分緩解（PR）：治療后4周內(nèi)CT檢查顯示患者的病灶體積減小超過50%；③穩(wěn)定（SD）：治療后4周內(nèi)患者檢查后發(fā)現(xiàn)病灶縮小不超過50%，增大不超過25%；④進(jìn)展（PD）：治療后4周內(nèi)患者CT掃查患者病灶無減小或有增大?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）/每組患者數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/每組患者數(shù)×100%。

（2）血清腫瘤標(biāo)志物水平比較：采用患者治療前、后的靜脈血5 ml，以Biocen 16R型實(shí)驗(yàn)室低溫高速離心機(jī)（西班牙安賽斯公司）進(jìn)行離心分離，離心參數(shù)：溫度25℃、轉(zhuǎn)速3 000 r/min、離心半徑8 cm、時(shí)間15 min。采用放射免疫分析法檢測血清腫瘤標(biāo)志物包括組織人非小細(xì)胞肺癌抗原（LTA）、組織多肽抗原（TPA）、鱗癌抗原（SCC）水平，檢測儀器為Edx1800b型放射免疫分析儀（深圳邁瑞醫(yī)療），試劑盒由北京百賽生物科技公司提供。

（3）血清標(biāo)記蛋白水平比較：上述血清樣本以酶免疫分析法檢測患者的標(biāo)記蛋白包括核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)組1（ERCC1）、基因Kirsten-Rous肉瘤病毒（K-ras）蛋白、高爾基體跨膜糖蛋白73（GP-73）水平，檢測儀器為Agilent N9020A型多功能酶免疫分析儀（美國安捷倫儀器公司），檢測試劑盒由北京中檢維康生物技術(shù)公司提供。

（4）免疫功能指標(biāo)水平比較：上述血清學(xué)樣本采用DxFLEX型流式細(xì)胞儀（美國庫爾特公司）檢測免疫功能指標(biāo)CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞水平，并計(jì)算CD4+/CD8+的比值，試劑盒由北京伊艾博醫(yī)療有限公司提供。

（5）不良反應(yīng)發(fā)生率比較：記錄比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 25.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料均符合正態(tài)分布和方差齊性規(guī)律以（±s）表示，組間就采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以［例（%）］表示，行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較治療后觀察組患者的ORR、DCR分別為54.67%（41/75）、65.33%（49/75），高于對照組患者分別為37.33%（28/75）、48.00%（36/75），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較治療后觀察組患者的腫瘤標(biāo)記物包括LTA、TPA、SCC水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組非小細(xì)胞肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表1 兩組非小細(xì)胞肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

注：與本組患者治療前對比，a P＜0.05

組別 例數(shù)觀察組 75對照組 75 t值P值LTA（mU/L） TPA（μg/L）治療前 治療后 治療前155.98±19.92 74.53±9.23a 82.43±11.08 158.75±22.36 83.82±10.75a 84.72±12.92 0.801 5.678 1.165 0.424 0.000 0.246治療后35.87±6.45a 44.49±9.71a 6.401 0.000 SCC（μg/L）治療前 治療后19.43±4.76 8.87±2.95a 20.78±4.61 11.99±3.96a 1.764 5.472 0.080 0.000

2.3 兩組患者血清標(biāo)記蛋白水平比較治療后觀察組血清標(biāo)記蛋白ERCC1、K-ras、GP-73均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組非小細(xì)胞肺癌患者血清標(biāo)記蛋白水平比較（±s）

表2 兩組非小細(xì)胞肺癌患者血清標(biāo)記蛋白水平比較（±s）

注：與本組患者治療前對比，a P＜0.05

組別 例數(shù)觀察組 75對照組 75 t值P值ERCC1（ng/L） K-ras（ng/L）治療前 治療后 治療前89.37±13.28 34.59±6.03a 142.76±18.28 88.11±10.98 41.65±7.95a 144.42±19.97 0.633 6.128 0.531 0.528 0.000 0.596治療后65.22±9.11a 74.12±10.22a 5.630 0.000 GP-73（ng/L）治療前 治療后79.22±11.65 28.11±4.97a 80.82±11.54 35.28±5.96a 0.845 8.001 0.399 0.000

2.4 兩組患者免疫功能比較治療后研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，而CD8+則低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能比較（±s）

表3 兩組非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能比較（±s）

注：與本組患者治療前對比，a P＜0.05

組別 例數(shù)觀察組 75對照組 75 t值P值CD3+（%） CD4+（%）治療前 治療后 治療前44.98±5.21 53.98±5.46a 38.01±4.07 44.11±5.01 48.02±5.13a 38.98±4.72 1.162 6.889 1.348 0.247 0.000 0.180治療后49.45±4.98a 45.38±4.73a 5.132 0.000 CD8+（%） CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后32.84±3.73 27.14±2.92a 1.28±0.22 1.87±0.29a 32.34±3.81 30.26±2.98a 1.25±0.25 1.58±0.31a 0.812 6.476 0.780 5.916 0.418 0.000 0.437 0.000

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率比較治療期間觀察組、對照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為21.33%（16/75）、16.00%（12/75），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

對于晚期NSCLC患者來說，GP方案是目前常用的一線化療方案，即通過抗癌藥物吉西他濱、順鉑的組合給藥達(dá)到抑制殺滅癌細(xì)胞的作用，吉西他濱為胞嘧啶核苷衍生物，其代謝物作用于腫瘤細(xì)胞的DNA合成的G1期向S期的進(jìn)展，進(jìn)而抑制了DNA的復(fù)制過程，并能抑制核苷酸還原酶，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。順鉑為金屬鉑的絡(luò)合物，其抗癌細(xì)胞的作用靶點(diǎn)為DNA，作用于DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈，形成順鉑～DNA的復(fù)合物，干擾癌細(xì)胞DNA復(fù)制，或與癌細(xì)胞核蛋白及胞漿蛋白結(jié)合，從而發(fā)揮抗癌作用［8］。兩藥聯(lián)合能夠從不同作用機(jī)制和途徑發(fā)揮協(xié)同增效的目的。但常規(guī)的化療方案治療時(shí)，由于藥物的毒性較大，在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)對于機(jī)體正常組織的損傷較大，患者的耐受性較低，易出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)影響患者的化療治療效果。

程序性死亡分子1（PD-1）和程序性死亡分子1配體（PD-L1）這兩個(gè)免疫檢查分子，通過抑制T細(xì)胞免疫與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，替雷利珠單抗是一種新型的PD-1抑制劑，其最初適應(yīng)證是至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療，隨著臨床應(yīng)用的增多該藥也陸續(xù)用于其他癌癥疾病的治療并具有較好的效果［9］。本研究中觀察組治療后的ORR、DCR均高于對照組，表明替雷利珠單抗的應(yīng)用能夠提高晚期NSCLC的治療效果。這是因?yàn)樘胬桌閱慰篂槿嗽椿亟M抗PD-1單克隆抗體，當(dāng)其進(jìn)入患者體內(nèi)后能夠使得PD-1/PD-L1信號通路的激活可導(dǎo)致免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的形成，T細(xì)胞表達(dá)的PD-1受體與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合，可以抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成，使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視和殺傷，部分腫瘤細(xì)胞的PD-1配體上調(diào)，通過這個(gè)通路信號傳導(dǎo)可抑制激活的T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視，而阻斷該通路可以逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境，恢復(fù)T細(xì)胞的增殖、分泌和殺傷功能，進(jìn)而增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)，進(jìn)而使得腫瘤細(xì)胞的生長受到抑制，隨之患者的腫瘤標(biāo)志物包括LTA、TPA、SCC水平均低于對照組，從分子學(xué)生物學(xué)角度證實(shí)了替雷利珠單抗的應(yīng)用對于晚期NSCLC患者能夠獲得較好的治療效果［10］。

在晚期NSCLC患者病情進(jìn)展過程中伴隨著多種血清學(xué)指標(biāo)水平的異常改變，ERCC1為切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因蛋白，主要作用于待修補(bǔ)的核苷酸堿基受損處，可以修復(fù)腫瘤細(xì)胞的損傷DNA，能夠降低機(jī)體自身的免疫能力對癌細(xì)胞的清除作用，使NSCLC患者的癌細(xì)胞免遭巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、自然殺傷性細(xì)胞及化療藥物抑制作用影響，導(dǎo)致NSCLC患者的癌組織中的癌細(xì)胞不斷增殖、分化和轉(zhuǎn)移［11］。K-ras也是一種經(jīng)典的腫瘤細(xì)胞癌變的相關(guān)性基因蛋白，與腫瘤細(xì)胞的增殖、生長、分化有密切關(guān)系。GP73是一種新型的NSCLC早期診斷和病情評估的重要腫瘤標(biāo)志物。觀察組治療后的ERCC1、K-ras、GP-73均低于對照組，表明替雷利珠單抗的應(yīng)用對于晚期NSCLC患者有良好的治療效果。CD4+T細(xì)胞為人體免疫系統(tǒng)重要細(xì)胞，在不同細(xì)胞因子作用下，Th細(xì)胞前體（Th0）可分化為Th1、Th2等，各亞群可分泌具備各自功能的細(xì)胞因子，并能互相進(jìn)行影響制約。CD3+能反映細(xì)胞免疫功能狀態(tài)，CD4+為調(diào)控免疫反應(yīng)最重要樞紐細(xì)胞，CD8+為免疫反應(yīng)中直接殺傷性細(xì)胞，CD4+/CD8+比值代表細(xì)胞免疫功能平衡，長期高血糖引起免疫功能紊亂，可降低CD4+/CD8+比值［11］。在免疫功能指標(biāo)對比中，治療后觀察組患者的組CD3+、CD4+細(xì)胞陽性率、CD4+/CD8+比值均高于對照組，而CD8+細(xì)胞陽性率則低于對照組，進(jìn)一步證實(shí)了替雷利珠單抗通過調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，構(gòu)筑機(jī)體的免疫防御系統(tǒng)，進(jìn)而抑制和殺滅腫瘤細(xì)胞的生長［12］。在治療安全性評估中，觀察組增加替雷利珠單抗未出現(xiàn)嚴(yán)重新的不良反應(yīng)，這是因?yàn)樘胬桌閱慰篂榉羌?xì)胞毒性抗腫瘤藥物，對機(jī)體正常細(xì)胞組織無損傷作用。

綜上所述，替雷利珠單抗聯(lián)合GP化療方案治療晚期NSCLC的療效良好，改善患者的腫瘤標(biāo)志物水平，降低血清標(biāo)記蛋白水平，改善患者的免疫功能，治療安全性較好，為晚期NSCLC患者的化療治療提供新的方案。