新型異噁唑啉類化合物氟雷拉納研究應(yīng)用現(xiàn)狀

劉春雙，韓明月，王宏磊，劉義明，李秀波

(中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院飼料研究所，國(guó)家飼料藥物基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100081)

研究發(fā)現(xiàn)，犬、貓等寵物的體外寄生蟲(chóng)種類和數(shù)量繁多且分布較廣，也為其防治帶來(lái)了一定的難度。據(jù)報(bào)道，犬和貓是各種節(jié)肢動(dòng)物的橋梁宿主，節(jié)肢動(dòng)物在環(huán)境中通過(guò)感染犬貓，從而為家畜和人帶來(lái)潛在的危害[1]。目前，化學(xué)性殺蟲(chóng)劑作為主要的殺蟲(chóng)劑在市面上較為普遍，對(duì)體外寄生蟲(chóng)需每月控制再治療，導(dǎo)致客戶依從性差且易產(chǎn)生耐藥性[2]。如最早于1949年發(fā)現(xiàn)跳蚤對(duì)滴滴涕具有耐藥性[3]。1952年發(fā)現(xiàn)貓櫛首蚤對(duì)滴滴涕的耐藥性，并1956年發(fā)現(xiàn)貓櫛首蚤對(duì)六六六和狄氏劑的耐藥性[4]。1954年首次發(fā)現(xiàn)血紅扇頭蜱對(duì)狄氏劑的耐藥性。

氟雷拉納是一種新的異噁唑啉類通過(guò)全身給藥的殺蟲(chóng)殺螨產(chǎn)品，長(zhǎng)時(shí)間的殺蟲(chóng)活性相比每月對(duì)跳蚤和蜱的控制治療，提供了更多的方便。氟雷拉納不僅與現(xiàn)有殺蟲(chóng)劑無(wú)顯著的交互抗性，甚至對(duì)部分抗性害蟲(chóng)也具有較好的殺蟲(chóng)活性，對(duì)昆蟲(chóng)神經(jīng)元的選擇性明顯高于哺乳動(dòng)物神經(jīng)元，其受體結(jié)合力比氟蟲(chóng)腈對(duì)節(jié)肢動(dòng)物γ-氨基丁酸門(mén)控氯通道的抑制活性高5～236倍[5-7]。氟雷拉納咀嚼片和外用滴劑分別于2014年和2016年在美國(guó)批準(zhǔn)上市，并于2017年和2019年分別在中國(guó)不同城市上市，主要用于犬貓等動(dòng)物體外寄生蟲(chóng)以及對(duì)跳蚤過(guò)敏性皮炎的治療[8-10]。本文從氟雷拉納的作用機(jī)制與藥代動(dòng)力學(xué)特征、臨床驅(qū)蟲(chóng)效果以及用藥安全性等方面展開(kāi)了總結(jié)，旨在為消費(fèi)者、科研和臨床工作者以及為氟雷拉納在其他領(lǐng)域相關(guān)害蟲(chóng)的治理方面的推廣提供參考。

1 氟雷拉納的作用機(jī)制與藥代動(dòng)力學(xué)特征

氟雷拉納是一類以異噁唑啉結(jié)構(gòu)為主要特征的新化學(xué)物質(zhì)，氟雷拉納主要通過(guò)有效抑制昆蟲(chóng)神經(jīng)元中γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸門(mén)控氯離子通道的活性，從而快速抑制突觸傳遞，最終導(dǎo)致靶標(biāo)昆蟲(chóng)的麻痹和死亡[11-13]，可與血漿蛋白高度結(jié)合。氟雷拉納的藥代動(dòng)力學(xué)，可以從食物與藥物的關(guān)系以及給藥方式與藥物的關(guān)系兩個(gè)方面考慮。如為了給藥方便，通常人們會(huì)選擇不同的給藥方式或者喂食的不同階段進(jìn)行給藥。因此，通過(guò)影響動(dòng)物的胃腸生理，延遲或加速食物和藥物在體內(nèi)的吸收，從而影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。

Walther等[14]研究了藥代動(dòng)力學(xué)與食物之間的關(guān)系，將12只犬分為2組，其中喂食組6只(體重范圍：12.0～15.6 kg)，禁食組6只(體重范圍：12.0～15.6 kg)。在第0天，提前15 min給予喂食組犬一半的食物后，單次口服25 mg/kg氟雷拉納并再給予另一半的食物；禁食組禁食25 h后，在第0天單次口服25 mg/kg氟雷拉納。

研究發(fā)現(xiàn)，喂食組與禁食組的藥動(dòng)學(xué)特征有以下差異：(1)氟雷拉納在兩組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給藥后的91 d內(nèi)均有檢出，表明氟雷拉納具有長(zhǎng)期的藥效；(2)喂食組和禁食組的平均Tmax為1 d，說(shuō)明禁食組與喂食組在給藥后并沒(méi)有因?yàn)槲故扯昭舆t，且吸收速度較快；(3)喂食組的(Cmax)是禁食組的2.1倍，喂食組的AUC(0-91 d)是禁食組的2.5倍，表明食物能顯著促進(jìn)藥物的吸收；(4)據(jù)報(bào)道藥物與食物同時(shí)使用時(shí)，可能增加或減少個(gè)體間血藥濃度的差異，而本研究中，喂食組的AUC(0-91 d)和Cmax的標(biāo)準(zhǔn)差均較小，說(shuō)明食物不會(huì)增加氟雷拉納給藥后的個(gè)體間血藥濃度差異；(5)喂食組的生物利用度是禁食組的2倍且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此，臨床上在應(yīng)用氟雷拉納時(shí)，建議與食物同服。

Kilp等[15]研究了犬靜注與口服氟雷拉納給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)。將24只比格犬(1～2歲，體重范圍：7.8～11.4 kg)分為4組，每組6只犬，分別為單次口服12.5 mg/kg劑量組、單次口服25 mg/kg劑量組和單次口服50 mg/kg劑量組，以及靜注12.5 mg/kg劑量組。

結(jié)果顯示，4個(gè)試驗(yàn)組藥動(dòng)學(xué)特征有以下差異：(1)氟雷拉納在4組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給藥后的112 d內(nèi)均有檢出，三種劑量口服組的平均Tmax為1 d，表明氟雷拉納經(jīng)口服給藥后吸收速度較快；(2)3個(gè)口服試驗(yàn)組中Cmax和AUC(0-d112)或AUC(0→∞)隨著給藥劑量的增加而增加，表明Cmax和AUC(0-d112)或AUC(0→∞)呈劑量依賴性；(3)4組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在112 d治療期間，擁有較長(zhǎng)的半衰期及平均駐留時(shí)間(均≥15 d)、靜脈滴注給藥擁有較低的平均總血漿清除率(Cl=0.14 L/kg/d)、靜脈滴注給藥擁有較高的表觀分布(Vz=3.1 L/kg)，均表明氟雷拉納消除緩慢，藥效持久；(4)不同給藥劑量的情況下，生物利用度在20%～34%之間，且隨劑量的增加生物利用度降低。

2 氟雷拉納的臨床驅(qū)蟲(chóng)效果研究

2.1 氟雷拉納對(duì)蚤類驅(qū)蟲(chóng)效果研究現(xiàn)狀 跳蚤及貓櫛首蚤等蚤類，是困擾寵物的主要蚤種。跳蚤是潛在的人畜共患生物的攜帶者，也是犬貓常見(jiàn)的體外寄生蟲(chóng)之一[16-17]。目前，導(dǎo)致家庭環(huán)境中跳蚤快速大量繁殖的因素分為以下幾種：(1)每只成年雌性跳蚤產(chǎn)卵量大(≥50只/天)；(2)跳蚤通常在3～8周的時(shí)間內(nèi)完成其整個(gè)生命階段的循環(huán)，有時(shí)會(huì)更長(zhǎng)；(3)最佳的溫度條件，有利于跳蚤短時(shí)間的繁殖[18]。犬貓因受到跳蚤持續(xù)的感染，會(huì)引起強(qiáng)烈的瘙癢、創(chuàng)傷、貧血以及過(guò)敏性皮炎等癥狀。因此，要徹底根除蟲(chóng)害，有效控制必須保持至少12周，而且在成年跳蚤開(kāi)始產(chǎn)卵之前消滅它們，對(duì)于徹底控制跳蚤是至關(guān)重要的[19]。氟雷拉納對(duì)蚤類的驅(qū)蟲(chóng)效果研究匯總?cè)绫?所示。

表1 氟雷拉納對(duì)蚤類的驅(qū)蟲(chóng)效果研究匯總

表1中氟雷拉納對(duì)蚤類的驅(qū)蟲(chóng)效果研究發(fā)現(xiàn)：(1)氟雷拉納以兩種方式給藥，并根據(jù)推薦劑量治療犬貓多種蚤類時(shí)，4周內(nèi)活蚤數(shù)減少顯著，12周內(nèi)滅蚤率均≥ 95.35%，可提供12周對(duì)蚤群控制；(2)氟雷拉納可在低濃度下控制產(chǎn)卵率和蛹的發(fā)育，破壞跳蚤繁殖周期，導(dǎo)致環(huán)境跳蚤種群的枯竭，從而控制環(huán)境中蚤群的發(fā)展，并為動(dòng)物提供極佳的防蚤保護(hù)；(3)在蚤類感染和傳播疾病方面，氟雷拉納對(duì)跳蚤過(guò)敏性皮炎和犬復(fù)孔絳蟲(chóng)的療效均≥ 98.8%。因此，與每月一次的控蚤治療相比，無(wú)需額外的前提治療，氟雷拉納的長(zhǎng)時(shí)間的再治療間隔提供了更多的便利，并具有潛在的依從性優(yōu)勢(shì)，是一種有價(jià)值的新工具，為獸醫(yī)和消費(fèi)者提供了更加方便可靠的防蚤途徑。

2.2 氟雷拉納對(duì)螨蟲(chóng)的驅(qū)蟲(chóng)效果研究現(xiàn)狀 犬貓等動(dòng)物身上常見(jiàn)的螨蟲(chóng)，包括疥螨、犬蠕形螨以及雞皮刺螨等。(1)疥螨是最常見(jiàn)的螨蟲(chóng)之一[29]，常常危害犬、貓[30]、豬[31]、貍[32]、兔[33]、羊[34]以及人類[35]等；(2)犬全身性蠕形螨病仍然是獸醫(yī)皮膚科最難治療的挑戰(zhàn)之一[36]，在氟雷拉納出現(xiàn)之前，大多數(shù)國(guó)家使用雙甲脒或吡蟲(chóng)啉和莫昔克丁的組合治療全身性蠕形螨?。?3)雞皮刺螨是一種家禽紅螨，一旦感染，不僅使產(chǎn)蛋量減少和蛋質(zhì)量變差，而且還會(huì)造成產(chǎn)蛋行業(yè)重大經(jīng)濟(jì)損失以及使人遭受持續(xù)的皮膚刺激和瘙癢性皮炎，從而增加患病風(fēng)險(xiǎn)[37-38]。因此，快速、徹底和長(zhǎng)效地消滅整個(gè)螨蟲(chóng)種群，對(duì)于有效控制各種螨蟲(chóng)至關(guān)重要。氟雷拉納對(duì)螨蟲(chóng)的驅(qū)蟲(chóng)效果研究匯總?cè)绫?所示。

表2 氟雷拉納對(duì)螨蟲(chóng)的驅(qū)蟲(chóng)效果研究匯總

表2中氟雷拉納對(duì)螨蟲(chóng)的驅(qū)蟲(chóng)效果研究發(fā)現(xiàn)：(1)以兩種給藥方式給藥后，效果無(wú)明顯差異；(2)以氟雷拉納的推薦劑量治療犬疥螨、蠕形螨以及家禽紅螨時(shí)，4周后的療效均≥ 99%；(3)對(duì)于家禽紅螨的治療，8個(gè)月內(nèi)的療效均≥ 90%；(4)可有效的改善由螨蟲(chóng)引起的瘙癢等癥狀。因此，氟雷拉納對(duì)上述三種螨蟲(chóng)，均能達(dá)到快速殺螨的效果且療效一致，是一種安全有效的治療犬貓螨蟲(chóng)病的藥物。

2.3 氟雷拉納對(duì)蜱的驅(qū)蟲(chóng)效果研究現(xiàn)狀 蜱是人類和動(dòng)物常見(jiàn)的公害，因?yàn)樗鼈儾粌H以宿主的血液為食，還會(huì)攜帶許多病原體。濕度高、低植被以及溫暖的氣候，為蜱的生存和繁殖提供了理想的條件。病原體常常通過(guò)吸血寄生蟲(chóng)傳播給人類和家畜宿主[45]，因此，病媒傳播的疾病是世界范圍內(nèi)日益嚴(yán)重的問(wèn)題[46]。蜱和蜱傳疾病正在世界范圍傳播，隨著日常生活中寵物的數(shù)量和攜帶寵物旅行數(shù)量的逐漸增加，以及病媒節(jié)肢動(dòng)物在新的地方定居的能力的增強(qiáng)[47]，使得蜱和蜱傳疾病不再局限于某些地區(qū)傳播。蜱蟲(chóng)的附著通常也會(huì)為家畜和人類帶來(lái)潛在的患病風(fēng)險(xiǎn)，如雌性全環(huán)硬蜱附著后分泌一種強(qiáng)有力的全環(huán)毒素，導(dǎo)致人類和家畜(牛、羊和馬等)，出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)中毒，若不及時(shí)治療，可導(dǎo)致呼吸麻痹和死亡[48]。新型異噁唑啉類化合物氟雷拉納對(duì)蓖麻硬蜱和網(wǎng)紋硬蜱等，具有長(zhǎng)效以及立竿見(jiàn)影的效果[49]。因此，為了防止病原體傳播疾病，殺死已經(jīng)附著的蜱或殺死再次感染后的蜱，是預(yù)防蜱媒疾病的重要因素。氟雷拉納對(duì)蜱的驅(qū)蟲(chóng)效果研究匯總?cè)绫?所示。

表3 氟雷拉納對(duì)蜱的驅(qū)蟲(chóng)效果研究匯總

表3中氟雷拉納對(duì)蜱的驅(qū)蟲(chóng)效果研究發(fā)現(xiàn)：(1)以推薦劑量給藥后，在為期12周對(duì)各種蜱類進(jìn)行治療，≥ 12 h時(shí)療效≥ 90%，相比于推薦劑量，以低于推薦劑量給藥時(shí)，其療效相對(duì)較低；(2)以兩種方式給藥后，無(wú)論是動(dòng)物在浸水還是在水洗的情況下，都不會(huì)影響氟雷拉納對(duì)蜱的殺滅作用，為寵物的生活提供了更多的便利；(3)氟雷拉納具有廣譜的殺蜱活性，治療后可有效地防止網(wǎng)紋革蜱傳播巴貝斯蟲(chóng)，減少動(dòng)物患病風(fēng)險(xiǎn)；(4)血紅扇頭蜱的幼蟲(chóng)比若蟲(chóng)易受到氟雷拉納的影響，血紅扇頭蜱的幼年蜱比成年蜱更易受到氟雷拉納的影響，且氟雷拉納對(duì)非洲鈍緣蜱的幼蟲(chóng)具有更強(qiáng)的殺滅效果。因此，氟雷拉納作為一種有效的系統(tǒng)性殺蟲(chóng)劑，具有簡(jiǎn)單、長(zhǎng)效、快速殺滅、耐受性良好以及高效等特點(diǎn)，可有效地控制蜱的整個(gè)生命周期，為寵物和人類提供了額外的保護(hù)。

2.4 氟雷拉納聯(lián)合用藥與對(duì)比用藥研究現(xiàn)狀 近年來(lái)，各種可有效消除節(jié)肢動(dòng)物的感染的殺蟲(chóng)殺螨產(chǎn)品越來(lái)越多，由于具有低劑量和重復(fù)使用的特點(diǎn)，使得控制體外寄生蟲(chóng)產(chǎn)品的使用呈指數(shù)增長(zhǎng)。但由于過(guò)度重復(fù)的使用，使得一些藥物存在嚴(yán)重的耐藥性，其中大多數(shù)藥物具有不到四周的控制效力，從而使控制率方面受到損害，如螨蟲(chóng)對(duì)擬除蟲(chóng)菊酯以及有機(jī)磷酸酯產(chǎn)生的耐藥性[57]。氟雷拉納單獨(dú)使用時(shí)，可提供至少12周的抗蜱和抗蚤活性，國(guó)外做了一些試驗(yàn)研究，當(dāng)與其他藥物組合使用或單獨(dú)使用時(shí)，可以達(dá)到不同的效果，從而拓寬了該類藥物的活性范圍，為消費(fèi)者提供一種易于使用的和廣譜的治療體外寄生蟲(chóng)的選擇。

表4中氟雷拉納聯(lián)合用藥和對(duì)比用藥試驗(yàn)效果研究發(fā)現(xiàn)：(1)在不同時(shí)使用其他藥物干預(yù)的情況下，患病犬、貓以及家禽在施用氟雷拉納治療后，相比于3次間隔服用的阿福拉納、吡蟲(chóng)啉+氯菊酯、氯菊酯、辛硫磷、殘殺威以及多殺菌素，能夠更有效的控制跳蚤、血紅扇頭蜱、棘顎虱以及北方禽螨等寄生蟲(chóng)，是治療體外寄生蟲(chóng)的最佳選擇；(2)氟雷拉納在治療期間，可改善因體外寄生蟲(chóng)感染所引起的瘙癢等皮膚癥狀；(3)氟雷拉納與莫昔克丁組合治療后，可以更有效的控制疥螨和貓櫛首蚤等體外寄生蟲(chóng)。從而說(shuō)明，氟雷拉納無(wú)論是單獨(dú)施用還是組合施用，對(duì)于控制節(jié)肢動(dòng)物感染方面具有長(zhǎng)效和良好的耐受性。

表4 氟雷拉納聯(lián)合用藥和對(duì)比用藥試驗(yàn)效果研究匯總

3 氟雷拉納臨床應(yīng)用的安全性研究

由于現(xiàn)有的一些用于治療伴侶動(dòng)物體外寄生蟲(chóng)的殺蟲(chóng)劑，易產(chǎn)生耐藥性且需要每月重復(fù)使用。因此，新的有效的治療對(duì)于被感染伴侶動(dòng)物非常重要，異噁唑啉類是一類新型抗寄生蟲(chóng)藥物，氟雷拉納作為異噁唑啉類的成員，成為了用于控制犬貓?bào)w外寄生蟲(chóng)感染的安全有效的新型殺螨殺蟲(chóng)產(chǎn)品。由于氟雷拉納在單次口服給藥后可提供長(zhǎng)效殺蟲(chóng)活性，在單劑量口服、最高推薦劑量口服以及重復(fù)多次過(guò)量口服方面的用藥安全性也備受關(guān)注。

表5中氟雷拉納臨床安全性研究發(fā)現(xiàn)：(1)對(duì)以上三類體外寄生蟲(chóng)治療中，均沒(méi)有觀察到任何與氟雷拉納治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件；(2)氟雷拉納與其他驅(qū)蟲(chóng)藥物聯(lián)用，或在間隔時(shí)間更短的情況下，以氟雷拉納的1倍、3倍和5倍的最高推薦治療劑量治療犬貓?bào)w外寄生蟲(chóng)時(shí)，具有良好的耐受性和安全性；(3)氟雷拉納對(duì)美洲黑熊以及刺猬等哺乳動(dòng)物，均未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的任何不良事件。

表5 氟雷拉納臨床研究不良反應(yīng)匯總

據(jù)報(bào)道，氟雷拉納對(duì)動(dòng)物治療也存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)導(dǎo)致犬類出現(xiàn)如類神經(jīng)失調(diào)等副作用[72]。表5以及圖1中的試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)：(1)嘔吐所占的比例明顯高于其他類不良反應(yīng)；(2)腹瀉、嘔吐嗜睡以及食欲下降較為多發(fā)一些；(3)對(duì)于多飲、腸胃脹氣、脫發(fā)、瘙癢以及結(jié)痂等，只在個(gè)別試驗(yàn)中有所表現(xiàn)，如在試驗(yàn)2和試驗(yàn)3中，分別有4.1%和4.9%出現(xiàn)了脫發(fā)。此外，據(jù)調(diào)查，一些犬貓?jiān)诜梅桌{后，還會(huì)出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、流口水以及癲癇等癥狀。

圖1 常見(jiàn)不良反應(yīng)

4 結(jié) 語(yǔ)

氟雷拉納是一種具有創(chuàng)新性、高效性以及長(zhǎng)效等特點(diǎn)的新型異噁唑啉類藥物，因其對(duì)節(jié)肢動(dòng)物獨(dú)特的作用方式以及對(duì)脊椎動(dòng)物具有非常好的安全性，而引起國(guó)內(nèi)外廣泛關(guān)注。氟雷拉納目前在臨床上，廣泛應(yīng)用于犬貓?bào)w外寄生蟲(chóng)、蛋雞螨蟲(chóng)以及農(nóng)業(yè)害蟲(chóng)等方面的治療，為其他異噁唑啉類殺蟲(chóng)劑，在獸藥和農(nóng)藥領(lǐng)域的研發(fā)及推廣提供了參考。據(jù)報(bào)道，病媒蜱對(duì)于非洲豬瘟的傳播仍起著重要的作用，因此，對(duì)于非洲豬瘟的防控，仍至關(guān)重要。鑒于氟雷拉納至少可以維持12周抗蜱活性，為非洲豬瘟病媒的控制提供借鑒價(jià)值并擴(kuò)大了該藥的應(yīng)用范圍。本文通過(guò)國(guó)內(nèi)外對(duì)氟雷拉納的試驗(yàn)研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，使讀者對(duì)氟雷拉納的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)、臨床驅(qū)蟲(chóng)現(xiàn)狀以及安全性等方面有著更為全面的了解。