伽瑪?shù)读Ⅲw定向放療在中晚期非小細(xì)胞肺癌非手術(shù)治療中的應(yīng)用

陶云龍 姚建國(guó) 康懷鑫

（南昌大學(xué)醫(yī)院伽瑪?shù)吨委熝芯恐行?江西南昌 330006）

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率均居首位，患者多為男性，且近年來(lái)發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，已經(jīng)成為危害人類健康的主要疾病之一。該病以非小細(xì)胞型最為常見，臨床癥狀不典型，常因病理類型、病灶位置、有無(wú)并發(fā)癥和轉(zhuǎn)移而異，且發(fā)病初期臨床癥狀并不明顯，甚至沒(méi)有任何不適，即使出現(xiàn)咳嗽和呼吸困難等首發(fā)癥狀，也常被患者當(dāng)作感冒和支氣管疾病自行服藥處理，所以很多患者確診時(shí)病情已進(jìn)展至中晚期，錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)期[1]。目前臨床治療肺癌首選手術(shù)切除癌變組織，但心肺手術(shù)指征嚴(yán)苛且預(yù)后并不理想，導(dǎo)致放化療在癌細(xì)胞擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對(duì)較晚和生長(zhǎng)分裂相對(duì)較慢的非小細(xì)胞肺癌的臨床治療中得到廣泛應(yīng)用。伽瑪?shù)蹲鳛橐环N新型立體定向放療技術(shù)，可以在傳統(tǒng)三維適形放療的基礎(chǔ)之上進(jìn)一步提高放射的靶向集中性，大大提高了單次放療效果及安全性[2]。本研究探討伽瑪?shù)读Ⅲw定向放療在中晚期非小細(xì)胞肺癌非手術(shù)治療中的臨床應(yīng)用效果?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院腫瘤科2018年1月至2019年1月收治的中晚期非小細(xì)胞肺癌患者90例為研究對(duì)象。其中男51例，女39例；年齡最小43歲，最大69 歲；大細(xì)胞癌、鱗癌和腺癌分別有6例、22例和62例。將患者隨機(jī)分為單純放療組、放化聯(lián)用組和放化交替組，每組30例。三組患者的腫瘤直徑、病灶部位、病理類型等臨床資料和年齡、性別等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者對(duì)研究?jī)?nèi)容知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 （1）單純放療組：將患者置于三維立體定向床上，讓其取俯臥位或仰臥位，并利用床內(nèi)的負(fù)壓袋進(jìn)行抽真空，使患者的治療體位固定；囑咐患者平靜呼吸，對(duì)肺部病變區(qū)域緩慢進(jìn)行增強(qiáng)CT薄層掃描，并將層距設(shè)定為3～5 mm；根據(jù)所獲圖像資料，結(jié)合核準(zhǔn)的體表標(biāo)記點(diǎn)的X、Y、Z 坐標(biāo)參數(shù)和N 線值等相關(guān)數(shù)據(jù)，利用γ-TPS 系統(tǒng)進(jìn)行三維立體重建，明確病灶位置，并通過(guò)治療計(jì)劃系統(tǒng)計(jì)算出大體腫瘤體積（縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者包括同側(cè)肺門）；避開心包、脊髓和食管等敏感器官，圍繞腫瘤進(jìn)行外放，左右、前后和上下分別以1 cm、1 cm 和2 cm 為界，進(jìn)而確定計(jì)劃靶區(qū)，并利用治療計(jì)劃系統(tǒng)軟件進(jìn)行靶點(diǎn)排布和幾何優(yōu)化；根據(jù)病灶范圍和中心靶區(qū)部位，結(jié)合患者的年齡、身體狀況和不良反應(yīng)制定劑量處方，其中病灶在3～5 cm 之間者總劑量、照射次數(shù)和分割劑量分別為50 Gy、10 次和5 Gy/次，計(jì)劃靶區(qū)覆蓋率和等劑量線比率可選擇80%以上和70%、90%以上和60%、100%和50%，病灶不足3 cm者總劑量、照射次數(shù)和分割劑量分別控制在48～50 Gy、5～6 次和 8～10 Gy/次，計(jì)劃靶區(qū)覆蓋率和等劑量線比率一般為100%和70%～80%；將治療計(jì)劃用體積-劑量直方圖進(jìn)行評(píng)估，確認(rèn)可用后輸入伽瑪?shù)吨委煓C(jī)，對(duì)原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)進(jìn)行立體定向放療，注意不要預(yù)防性照射縱隔區(qū)，并用線性二次方程計(jì)算生物有效劑量，控制心臟、食管和脊髓等敏感器官的放射劑量和雙肺的放射范圍，避免過(guò)度放療[3]。（2）放化聯(lián)用組：在伽瑪?shù)读Ⅲw定向放療的同時(shí)，提前1 d 口服8 mg 地塞米松并連續(xù)服用3 d，第1 天和第8 天以生理鹽水為溶劑分別靜脈滴注35 mg/m2多西他賽和35 mg/m2順鉑；第29 天確定疾病未進(jìn)展后以相同溶劑靜脈滴注75 mg/m2多西他賽和75 mg/m2順鉑，以3 周為1個(gè)周期進(jìn)行鞏固化療，連續(xù)治療4個(gè)周期，期間給予適量利尿藥，并注意及時(shí)治療惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等不良反應(yīng)[4]。（3）放化交替組：在伽瑪?shù)读Ⅲw定向放療前后各以多西他賽/順鉑方案進(jìn)行2個(gè)周期的化療。

1.3 觀察指標(biāo) 比較三組患者治療后的靶病灶影像學(xué)表現(xiàn)、臨床癥狀、發(fā)生的毒副反應(yīng)和2年內(nèi)存活情況。靶病灶以基線病灶最大直徑之和為衡量指標(biāo)，并將病灶縮減率達(dá)到30%為療效標(biāo)準(zhǔn)。臨床癥狀根據(jù)生命質(zhì)量測(cè)定量表，結(jié)合患者主訴，從心理和軀體2個(gè)維度進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分與臨床癥狀嚴(yán)重程度呈正比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 臨床資料用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組病理療效比較 單純放療組、放化聯(lián)用組、放化交替組分別有 22例（73.33%）、23例（76.67%）、25例（83.33%）治療后目標(biāo)病灶消失或基線病灶最大直徑之和不超過(guò)治療前的70%，治療有效，三者治療有效率無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。見表1。

表1 三組治療后基線病灶最大直徑之和比較[例（%）]

2.2 兩組癥狀療效比較 放化聯(lián)用組與單純放療組、放化交替組睡眠和情緒等方面的心理癥狀評(píng)分均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；單純放療組與放化交替組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；單純放療組與放化聯(lián)用組、放化交替組飲食、呼吸和精力等方面的軀體癥狀評(píng)分均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；放化聯(lián)用組與放化交替組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 2。

表2 三組治療后臨床癥狀評(píng)分比較（分，）

表2 三組治療后臨床癥狀評(píng)分比較（分，）

組別 n 食欲不振 呼吸困難 咳嗽氣喘 失眠多夢(mèng) 疲乏無(wú)力 焦慮煩躁單純放療組放化聯(lián)用組放化交替組30 30 30 14.09±1.25 18.85±1.46 17.74±1.68 38.37±2.26 34.29±2.46 35.85±2.20 39.38±2.22 35.34±2.65 36.23±2.84 21.70±2.08 25.57±2.08 22.47±2.58 38.65±2.04 42.24±2.78 41.20±2.40 36.97±0.96 39.27±1.54 35.28±1.74

2.3 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 單純放療組、放化聯(lián)用組、放化交替組發(fā)生胃腸道癥狀和骨髓抑制血象等放化療毒副反應(yīng)發(fā)生率低于其他兩組（P＜0.05）；單純放療組、放化聯(lián)用組、放化交替組發(fā)生食管炎和肺炎等放療毒副反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 三組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

2.4 三組疾病預(yù)后比較 單純放療組、放化聯(lián)用組、放化交替組生存期超過(guò)2年的分別有8例（26.67%）、13例（43.33%）、11例（36.67%），單純放療組2年內(nèi)生存率明顯低于放化聯(lián)用組（P＜0.05）；單純放療組與放化交替組2年內(nèi)生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；放化聯(lián)用組與放化交替組2年內(nèi)生存率比較無(wú)明顯差異（P＞0.05）。見表4。

表4 三組患者2年內(nèi)的生存狀態(tài)比較[例（%）]

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，肺癌患者的5年生存率僅為13%～16%，所以延長(zhǎng)其生存期一直是治療肺癌的臨床研究重點(diǎn)難點(diǎn)[5]。放化療是目前臨床除手術(shù)之外治療肺癌的主要手段，其中化療經(jīng)過(guò)多年臨床應(yīng)用和不斷完善，已經(jīng)形成了以多西他賽、培美曲塞和順鉑等藥物為主的成熟治療方案。多西他賽二線治療方案可提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者疾病控制率，增強(qiáng)近期生存率，且不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)，具非常重要的應(yīng)用價(jià)值[6]。老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者運(yùn)用培美曲塞治療能提高療效，改善生活狀態(tài)，有效延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[7]。在中晚期非小細(xì)胞肺癌手術(shù)中局部應(yīng)用洛鉑的臨床療效較好，可有效緩解患者病情，降低其不良反應(yīng)發(fā)生率[8]。在治療晚期非小細(xì)胞肺癌時(shí)聯(lián)合用藥效果較好[9]。

放療在肺癌的非手術(shù)治療中起步相對(duì)較晚，但發(fā)展前景廣闊，胸部三維適形放療和調(diào)強(qiáng)放療副作用可以耐受，有比較好的近期療效，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，有助于提高腫瘤的局部控制率，改善患者生活質(zhì)量[10]。尤其是伽瑪?shù)兜刃滦头暖熂夹g(shù)的出現(xiàn)，大大提高了放療的臨床應(yīng)用價(jià)值。臨床研究發(fā)現(xiàn)，中晚期非小細(xì)胞肺癌不經(jīng)過(guò)手術(shù)治療，單純的放療或化療往往難以取得理想療效。因此，目前臨床提倡聯(lián)合應(yīng)用放化療來(lái)提高肺癌的非手術(shù)治療效果，常見的聯(lián)用方法有同步法和序貫法。同步放化療較序貫放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌具有更佳的臨床療效，雖會(huì)增加患者放射性肺炎及放射性食管炎發(fā)生率，但患者耐受性良好，治療結(jié)束后生活質(zhì)量逐漸改善，值得臨床推廣[11]。相比于序貫放化療，晚期非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用同步放化療療效更佳，可降低腫瘤標(biāo)志物水平，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高[12]。同步放化療和序貫放化療對(duì)老年局部晚期非小細(xì)胞肺癌的效果存在差異，其中同步放化療療效更好，對(duì)免疫功能的損害更小，毒副反應(yīng)更小，有利于更好地改善患者的預(yù)后，延長(zhǎng)生存時(shí)間，值得推廣和應(yīng)用[13]。

本研究由表1 可見，單純放療組、放化聯(lián)用組和放化交替組患者的治療有效率分別為73.33%、76.67%和83.33%，三組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明伽瑪?shù)读Ⅲw定向放療與化療一樣，都是中晚期非小細(xì)胞肺癌的有效非手術(shù)治療手段，這主要是因?yàn)橘が數(shù)锻ㄟ^(guò)多個(gè)鈷源旋轉(zhuǎn)聚焦，使放射劑量分布與粒子植入相似，將其高度集中起來(lái)并填充入靶區(qū)，進(jìn)而發(fā)揮出“刀”的作用，破壞DNA 分子，抑制癌細(xì)胞增殖。伽瑪?shù)陡鶕?jù)立體幾何定向原理，將病變部位作為靶點(diǎn)，采用伽瑪射線聚焦照射摧毀病灶，焦點(diǎn)越小，焦點(diǎn)處對(duì)病變組織的殺傷力就越強(qiáng)，對(duì)焦點(diǎn)外健康組織的傷害就越小[14]。由表2 可見，三組患者的心理癥狀評(píng)分，放化聯(lián)用組＞單純放療組、放化交替組（P＜0.05）；呼吸方面癥狀評(píng)分，單純放療組＞放化聯(lián)用組、放化交替組（P＜0.05）；飲食和精力方面癥狀評(píng)分，單純放療組＜放化聯(lián)用組、放化交替組（P＜0.05），說(shuō)明伽瑪?shù)读Ⅲw定向放療能夠輔助化療緩解中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的不適癥狀，但同樣會(huì)影響其身心健康，這主要是因?yàn)橘が數(shù)锻ㄟ^(guò)高分次劑量模式雖然增加了靶區(qū)劑量，提高了放療的生物利用率，加大了單次非手術(shù)治療力度，但窄束穿射正常組織時(shí)也不可避免地造成了損傷。由表3 可見，單純放療組、放化聯(lián)用組和放化交替組患者的放射性炎癥發(fā)生率分別為30.00%、36.67%、33.33%，三組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；其他放化療毒副反應(yīng)發(fā)生率：?jiǎn)渭兎暖熃M＜放化聯(lián)用組、放化交替組（P＜0.05），說(shuō)明伽瑪?shù)读Ⅲw定向放療對(duì)中晚期非小細(xì)胞肺癌患者產(chǎn)生的毒副作用具有獨(dú)立性，與化療互不干擾，兩者不存在聯(lián)用禁忌。這主要是因?yàn)橘が數(shù)独忙?射線透過(guò)皮膚及皮下組織直接作用于癌細(xì)胞內(nèi)的DNA 分子，多西他賽和順鉑分別通過(guò)血液循環(huán)間接作用于癌細(xì)胞內(nèi)的微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和DNA 分子，雖然都能達(dá)到抑制增殖的效果，但途徑和機(jī)理不同。由表4 可見，三組患者的2年內(nèi)生存率，單純放療組＜放化聯(lián)用組（P＜0.05），說(shuō)明伽瑪?shù)读Ⅲw定向放療聯(lián)合化療能夠有效提高中晚期非小細(xì)胞肺癌的遠(yuǎn)期非手術(shù)治療效果。這主要是因?yàn)橘が數(shù)锻ㄟ^(guò)高分次劑量模式減少了分割次數(shù)，提高了單次治療效果，可在短時(shí)間內(nèi)抑制癌細(xì)胞的再增殖，有效控制腫瘤局部進(jìn)展，而多西他賽和順鉑除了自身的抗腫瘤作用外，還都能夠增強(qiáng)細(xì)胞的放射敏感性，兩者聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同治療作用。

綜上所述，在中晚期非小細(xì)胞肺癌非手術(shù)治療中輔以伽瑪?shù)读Ⅲw定向放療，能夠有效清除靶病灶，緩解不適癥狀，延長(zhǎng)患者的存活時(shí)間，有利于其身心健康，且不會(huì)增加治療風(fēng)險(xiǎn)，具有優(yōu)質(zhì)和長(zhǎng)效的優(yōu)點(diǎn)，值得在臨床推廣使用。