小續(xù)命湯調節(jié)脂質代謝與防治阿爾茨海默病研究進展*

趙悅 毛敬潔 ，2# 林如輝 ，2 胡海霞 ，2 曾建偉 ，2

（1 福建中醫(yī)藥大學中西醫(yī)結合研究院 福州 350122；2 福建省中西醫(yī)結合老年性疾病重點實驗室 福建福州 350122）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease,AD）的發(fā)生、發(fā)展與體內的脂質含量及其代謝產物改變有關[1]。文獻報道小續(xù)命湯含有芍藥苷、黃芩苷、升麻苷、防己諾林堿、5-0-甲基維斯阿米醇苷、粉防己堿等多種抗氧化成分，能夠作用于膽堿能系統和炎癥相關通路等AD 的重要治療靶點，提高β-淀粉樣蛋白（Aβ）、谷氨酸或過氧化氫損傷的AD 細胞模型的細胞活力，抑制β-分泌酶等Aβ 生成過程中的關鍵酶活性，達到治療AD 的作用[2]。現代藥理研究發(fā)現，小續(xù)命湯含有姜酚、麻黃堿、川芎嗪、苦杏仁苷、黃芩苷、甘草酸等調節(jié)脂質代謝的有效成分。我們從小續(xù)命湯糾正脂質代謝紊亂可用于防治AD 的角度出發(fā)，歸納整理復方小續(xù)命湯及其方中單味藥調節(jié)脂質代謝的文獻研究，從小續(xù)命湯-脂質代謝-AD 三方關系延伸小續(xù)命湯治療AD 的理論依據?，F報道如下：

1 小續(xù)命湯防治AD 中醫(yī)理論基礎及現代藥理研究

小續(xù)命湯首載于唐代孫思邈的《備急千金要方》，因治療中風效果顯著，遂冠以“續(xù)命”之名，被歷代醫(yī)家推崇為“諸湯之最要，治風之首劑”[3]。中醫(yī)理論認為“腦為諸陽之會”，“高巔之上，唯風可到”。小續(xù)命湯作為治風劑之首，被認為是中風開通玄府之方藥而廣泛應用?！靶笔侵赣倪h深奧難見、至微至小、作用玄妙、遍布機體各處的一種微觀孔隙結構，以流通氣液，滲灌血氣，運轉神機，開闔通達暢利為主要功能特點。以院士王永炎為代表的當代中醫(yī)學者認為，AD 的基本病機為玄府郁滯、氣血不通、伏邪阻于腦絡，神機不遂[4]。頭者，百神所聚。人腦內玄府密布，與主宰神志、運轉神機等功能密切相關。小續(xù)命湯組方中麻黃、桂枝、防風、防己、杏仁開宣腠理，疏通玄府；人參、甘草、芍藥、川芎、益氣和血，調暢血行；附子、生姜扶陽益正，辛溫解表，鼓邪外出；黃芩清宣郁熱、防辛溫太過。諸藥合用，共奏開通玄府、益氣溫陽活血、運轉神機的功效[5]。

藥理學研究者采用液相色譜質譜法（LC-MS）對小續(xù)命湯抗AD 有效成分進行鑒定發(fā)現，芍藥苷、升麻苷、黃芩苷、5-O-甲基維斯阿米醇苷、防己諾林堿與粉防己堿等有效成分具有抗AD 的作用[6]。網絡藥理學研究表明，小續(xù)命湯主要通過千層紙素A、三裂鼠尾草素、漢黃芩素、芫花素、防己諾林堿等組分，作用于環(huán)氧合酶-2、雌激素受體α、乙酰膽堿酯酶、β 位淀粉樣蛋白前體蛋白切割酶1（BACE1）等與炎癥反應、膽堿能系統和Aβ 生成密切相關的上下游蛋白，發(fā)揮治療AD 的功效[7]。課題組前期實驗發(fā)現小續(xù)命湯可通過減輕APP/PS1 雙轉基因AD 模型小鼠海馬區(qū)Aβ 斑塊沉積和星形膠質細胞的激活，改善模型小鼠學習記憶障礙[8]。

AD 的發(fā)病機制復雜，脂質代謝紊亂是其病機假說之一[1]。載脂蛋白E（ApoE）在腦組織中，主要參與突觸可塑性相關膜的重塑，促進脂質的運輸和再分布。其中ApoE4 基因型通過影響神經元低密度脂蛋白受體相關蛋白1（LRP1）的作用，增加Aβ 寡聚體和Tau 蛋白異常磷酸化，是散發(fā)性又稱遲發(fā)型AD 的主要原因，約96%的AD 患者屬于與ApoE 等位基因型發(fā)病相關的散發(fā)型[9]。雖然他汀類降脂藥物的臨床應用可降低AD 發(fā)病率，但其增加糖尿病及肌病患病概率也備受爭議[10]。

二十多年前，小續(xù)命湯已被發(fā)現在糾正脂質代謝紊亂方面有作用[11]。伴隨著對中藥研究的深入，不斷有文獻顯示復方小續(xù)命湯及方中單味藥具有調節(jié)脂質紊亂的功效，筆者整理相關文獻，為中藥治療AD 深入研究提供思路。

2 小續(xù)命湯全方調節(jié)脂質代謝研究現狀

慢性腦缺血（CCI）是血管性認知障礙和AD 的一大誘因。Jia 等[12]通過靶向脂質組學分析發(fā)現，雙側頸動脈持久性結扎（2VO）模型大鼠血漿、腦組織脂質變化明顯，經小續(xù)命湯治療后，神經鞘脂（特別是長?；満涂偵窠涻０罚?、甘油磷脂和甘油酯等脂質改變顯著，并且腦組織中脂質水平恢復效果優(yōu)于血漿組織。

動脈粥樣硬化是機體內脂質代謝紊亂的結果，基質金屬蛋白酶9（MMP-9）廣泛參與脂質代謝紊亂疾病- 動脈粥樣硬化的疾病過程。AD 高危人群ApoE4 攜帶者周細胞分泌大量MMP-9，經環(huán)孢素A結合蛋白（CypA）激活后，阻礙周細胞正常功能，破壞血管內皮結構完整性，損傷血腦屏障（BBB），影響大腦脂質代謝，阻礙BBB 清除Aβ，誘導神經元死亡和喪失，加速早期AD 的病理發(fā)展[13]。2013年Lan等[14]報道，小續(xù)命湯可以通過阻斷MMP-9、MMP-2和血管內皮生長因子（VEGF）的表達，減少其在腦區(qū)的分布，減輕毛細血管周圍組織水腫，修復BBB，維持毛細血管內皮細胞等超微結構完整性，顯著改善模型大鼠的行為學能力與神經功能。

膽固醇代謝紊亂是高脂血癥和AD 主要病機，膽固醇轉運與學習和記憶密切相關，早在1996年關建紅等[11]證實小續(xù)命湯可降低高脂飲食鵪鶉的總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）水平；降低高脂模型大鼠血液中TC、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和載脂蛋白B100 水平，提高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、載脂蛋白A1（ApoA1）和ApoA/B 比值[15]。有研究者通過對大鼠肝組織檢測發(fā)現小續(xù)命湯能調節(jié)大鼠肝臟的低密度脂蛋白受體（LDLR）基因表達，肝功能與膽固醇代謝緊密關聯，膽固醇需在肝細胞內轉化為膽汁酸或者游離膽固醇，此研究從基因層次佐證小續(xù)命湯促進膽固醇代謝的作用[16]。

3 小續(xù)命湯中單味藥調節(jié)脂質代謝的研究進展

小續(xù)命湯組方中有大量單味中藥被證實含有調節(jié)脂質的有效成分，其中有文獻報道的如下：生姜，為姜科植物姜Zingiber officinaleRosc.的新鮮根莖。有效成分姜酚被報道，可平衡因高脂飲食改變的腸道菌群，提高雙歧桿菌數量，并通過降低轉錄因子膽固醇調節(jié)元件結合蛋白-1c（SREBP-1c）及過氧化物酶增殖物激活受體γ（PPARγ）、脂肪酸合成酶（FAS）的表達，提高脂肪酸代謝率[17]。膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）是肝臟中膽汁酸合成的關鍵酶，Lei等[18]發(fā)現，姜酚和姜精提取物（GSE）通過上調倉鼠肝臟CYP7A1，促進膽固醇分解，增加膽汁酸的代謝，抑制倉鼠血漿和肝臟中膽固醇吸收，延緩主動脈斑塊形成。de Las Heras[19]認為生姜有益于參與糖脂代謝的肝臟因子，對高脂飲食大鼠有降血脂和胰島素增敏功效。麻黃，為麻黃科植物草麻黃Ephedra sinicaStapf、中麻黃Ephedra intermedia Schrenk etC.A.Mey.或木賊麻黃Ephedra equisetinaBge.的干燥草質莖。麻黃堿通過PI3K/AKT 通路保護海馬神經元，減少神經細胞凋亡，顯著降低白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，增強學習記憶和空間定向能力[20]。麻黃堿能影響脂肪細胞代謝，麻黃非生物堿同樣可以改善脂質代謝，在最大耐受劑量下使用比麻黃堿更加安全，在治療高脂血癥方面具有一定的潛力[21]。麻黃甲醇提取物通過調節(jié)DNA 修復和能量代謝相關基因和蛋白的表達，對小鼠高脂血癥具有預防作用[22]。芍藥，為毛茛科植物芍藥Paeonia lactifloraPall.的干燥根。有研究證明，芍藥苷可通過GALNT2-ANGPTL3-LPL 通 路 下 調 ANGPTL3 表達，上調GALNT2、LPL 表達，保護神經，改善認知障礙；同時升高血漿HDL-C 水平，下調LDL-C、TC、TG、丙二醛（MDA）和8-異前列腺素（8-isoprostane）水平，顯著降低ApoE 缺陷小鼠血脂，增強抗氧化及抗動脈粥樣硬化的功能[23]。高脂喂養(yǎng)的模型大鼠經過白芍總苷治療后，變性的肝臟脂肪細胞數量及胞內脂滴減少，血清中TC、TG、LDL-C 含量降低并顯著增加HDL-C 含量，抑制炎癥反應、降低氧化應急損傷，在一定程度上減少動脈粥樣硬化引發(fā)的炎癥反應和Aβ 的生成[24]。人參，為五加科植物人參Panax ginsengC.A.Mey.的干燥根或根莖。人參總皂苷既可以通過減少海馬神經元細胞損傷，改善AD模型鼠認知障礙[25]，又可通過調整腸道菌群改變降低血脂水平[26]。PPARγ 是一種依賴配體激活的轉錄因子，參與脂肪細胞的分化并調控脂肪酸的代謝。PPARγ 激動劑防止Aβ 的產生與沉淀，預防神經炎癥，保護神經元，降低AD 的患病風險[27]。人參皂苷CK 通過提高關鍵蛋白PPARγ 的表達，呈劑量依賴性抑制脂肪細胞肥大，降低TG 抑制巨噬細胞的遷移，阻止核因子 -κB（NF-κB）的激活，達到減少脂質沉積，緩解肥胖癥中產生的炎癥反應，改善AD 模型小鼠認知功能[28]。黃芩，是唇形科植物黃芩Scutellaria baicalensisGeorgi 的干燥根，其有效成分漢黃芩素、黃芩苷、漢黃芩苷等具有保護神經，改善認知的作用[29]。漢黃芩素可通過調控脂代謝關鍵酶活性，抑制脂質合成，增加脂質氧化代謝，防治高脂血癥[30]。黃芩素可降低營養(yǎng)性肥胖模型大鼠體質量，顯著改善大鼠血脂和肝臟脂質水平[31]。黃芩苷可以降低ApoE-/-小鼠血清中血脂水平和動脈粥樣硬化斑塊中MMP-9 表達，具有穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊作用[32]。川芎，為傘形科植物川芎Ligusticum chuanxiongHort.（或Ligusticum wallichiiFranch.）的干燥根莖。在PPARγ 介導下，川芎有效成分歐當歸內酯A 通過活化α-分泌酶，有效提高β 淀粉樣前體蛋白（APP）非淀粉樣降解途徑效率，競爭性排斥β-分泌酶生成，有效對抗腦內Aβ 累積，同時抑制Tau 蛋白的過度磷酸化，明顯改善APP/PS1 轉基因小鼠的認知功能[33]。川芎有效成分阿魏酸被認為通過減少Aβ1-40，抑制小膠質細胞合成致炎因子，從而改善AD 患者的認知水平[34]。潘奕鷗等[35]通過對ob/ob 小鼠不同維度指標的分析，表明阿魏酸可通過降低SOD 的基因表達，減少不飽和脂肪酸的合成，降低血脂。杏仁，為薔薇科植物山杏（苦杏）Prunus armeniaca L.var.ansuMaxim.、西伯利亞杏（山杏）Prunus sibiricaL.、 東 北 杏Prunus mandshurica（Maxim.）Koehne 或杏Prunus armeniacaL.的干燥成熟種子。有效成分苦杏仁苷除通過抑制乙酰膽堿酯酶（AChE）具有神經保護作用外[36]，還可降低ApoE-/-、LDLR-/-小鼠 TC 和 LDL 水平，升高 HDL水平，調節(jié)小鼠的脂質含量，抑制致炎因子分泌，防治動脈粥樣硬化[37]。另外杏仁中杏仁肽也被報道具有輔助調節(jié)血漿脂質的功效[38]。甘草，為豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensisFisch.、脹果甘草Glycyrrhiza inflataBat.或光果甘草Glycyrrhiza glabraL.的干燥根。有效成分甘草酸可提高線粒體三磷酸腺苷（ATP）酶活性，減輕脂質過氧化反應，抑制神經細胞凋亡，降低乙酰膽堿酯酶（AchE）活性，改善認知障礙，下調肝臟LPL 表達，升高HDL，有效改善血脂異常，減少脂質沉積，延緩組織脂肪變性[39]。作為PPARγ 的潛在激動劑，甘草酸通過降低循環(huán)應激激素，恢復糖異生酶活性，提高肌肉脂質攝取，逆轉高熱量飲食誘導的糖脂代謝紊亂，維持脂質和葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)[40]。小續(xù)命湯中單味藥具有調節(jié)脂質代謝的成分及文獻出處見表1。

表1 小續(xù)命湯調節(jié)脂質的有效成分

4 小結

綜上所述，盡管已有多方研究闡明小續(xù)命湯具有抗AD，保護神經的功用，但鮮見基于脂質代謝紊亂病機論證這一功效的報道。他汀類西藥可以調節(jié)血脂，改善AD 患者的認知障礙[41]，然而其副作用不容忽視，因此深入發(fā)掘小續(xù)命湯調節(jié)脂質代謝防治AD 的功用，意義重大。綜述從小續(xù)命湯-脂質代謝-AD 的角度拋磚引玉，以期待更多基礎研究的出現，拓展小續(xù)命湯在臨床上的新功用。