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    文獻(xiàn)跟蹤在藥學(xué)本科教學(xué)階段中的應(yīng)用

    2022-07-01 09:42:10張鵬威高亞男
    科教導(dǎo)刊 2022年15期
    關(guān)鍵詞:藥劑學(xué)藥典活性炭

    張鵬威,高亞男,劉 俠

    (海南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,海南 海口 571199)

    藥學(xué)是一門(mén)應(yīng)用性綜合學(xué)科,主要涵蓋化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)等多門(mén)學(xué)科。高等學(xué)校藥學(xué)教育的培養(yǎng)目標(biāo)是為醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)和經(jīng)營(yíng)企業(yè)等相關(guān)企事業(yè)單位輸送各類藥學(xué)專門(mén)人才。然而藥品研發(fā)、生產(chǎn)和應(yīng)用等各領(lǐng)域不僅要利用上述所涉及的多學(xué)科理論和實(shí)踐知識(shí),還涉及相關(guān)法律法規(guī)的要求。但在大學(xué)生本科階段,大多數(shù)學(xué)生文獻(xiàn)檢索能力有限,參與科研活動(dòng)也較少,對(duì)專業(yè)知識(shí)的分辨和取舍能力不足。遇到不符合最新行業(yè)規(guī)范或技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題,大多數(shù)本科生也無(wú)法規(guī)避。因此,我們要求學(xué)生在教師的引導(dǎo)和幫助下,不僅要掌握本專業(yè)相關(guān)知識(shí),還要掌握學(xué)習(xí)方法,樹(shù)立終生學(xué)習(xí)的理念,隨時(shí)跟進(jìn)相關(guān)行業(yè)的技術(shù)發(fā)展,保持知識(shí)的時(shí)效性。本科藥學(xué)專業(yè)課教材中,許多內(nèi)容因多種原因在不斷更新,然而教材出版具有一定的滯后性,因此教師在教學(xué)中有必要對(duì)相關(guān)內(nèi)容隨時(shí)更新,也為學(xué)生做終生學(xué)習(xí)的表率。本文以藥物化學(xué)、藥劑學(xué)和GMP概論為例,介紹文獻(xiàn)跟蹤在藥學(xué)本科教學(xué)中的應(yīng)用。

    1 藥物化學(xué)中的文獻(xiàn)跟蹤

    藥物化學(xué)是藥學(xué)專業(yè)核心課程之一,以化學(xué)和生物科學(xué)為基礎(chǔ),主要研究藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理、藥效、毒理之間的構(gòu)效關(guān)系、藥物的化學(xué)合成方法及結(jié)構(gòu)修飾、新化學(xué)實(shí)體的發(fā)現(xiàn)。隨著組合化學(xué)和計(jì)算輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)的不斷發(fā)展,各種專業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)的建立,如TherapeuticTargets Database 等,藥物化學(xué)的研究方法越來(lái)越依靠計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)。目前已有多種數(shù)據(jù)庫(kù)支持藥物化學(xué)的研究和發(fā)展。此外在各國(guó)/地區(qū)藥政部門(mén)的官方網(wǎng)站上,如FDA、EMA 和NMPA,會(huì)公布相關(guān)新藥研究的進(jìn)度報(bào)告,通過(guò)跟蹤這些藥物的注冊(cè)信息,可以了解當(dāng)前藥物研究的進(jìn)展。2017年我國(guó)成為國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)正式成員,因此今后在藥物研究中必須遵循ICH發(fā)布的指導(dǎo)原則(guideline)。國(guó)外發(fā)布的許多指導(dǎo)原則有助于推動(dòng)我國(guó)藥物行業(yè)的發(fā)展,然而這些內(nèi)容在我國(guó)現(xiàn)行教材中少有提及。例如,隨著對(duì)藥理學(xué)和毒理學(xué)的深入研究,藥物安全得到了空前的重視。針對(duì)基因毒性雜質(zhì),歐洲藥物管理局EMEA 率先發(fā)布了相關(guān)指導(dǎo)原則,此后美國(guó)FDA 和ICH 也相繼發(fā)布了相關(guān)指南。因此建議授課老師在講解N-羥基苯胺、N-酰化氨基苯、氮雜芳基N-氧化物、醛類、苯胺、亞硝基胺、硝基化合物、肼、偶氮、鹵代烯烴、烷烴、環(huán)烷烴鹵代物等具有警示結(jié)構(gòu)的化合物時(shí),需要提醒同學(xué)們格外注意基因毒雜質(zhì)及其控制策略,讓學(xué)生們將相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)時(shí)牢記于心,避免今后工作中的失誤。

    傳統(tǒng)藥物化學(xué)課程培養(yǎng)的是面向生產(chǎn)型制藥企業(yè)的人才。學(xué)生主要學(xué)習(xí)的是已上市藥物的結(jié)構(gòu)、合成方法、理化性質(zhì)和構(gòu)效關(guān)系等,但對(duì)藥物的研發(fā)及新藥研究方法介紹較少。隨著我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展,創(chuàng)新藥物研發(fā)速度加快,從2008—2018年,我國(guó)創(chuàng)新藥臨床申報(bào)數(shù)量總體呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)趨勢(shì),醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)需要更多更高層次的新藥研發(fā)人員,目前的藥物化學(xué)教學(xué)難以滿足當(dāng)前社會(huì)的需求。因此需要在傳統(tǒng)的藥物化學(xué)教學(xué)中結(jié)合當(dāng)前科學(xué)發(fā)展水平,緊跟前沿技術(shù),諸如在藥物新靶點(diǎn)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)等內(nèi)容需要利用相關(guān)工具和數(shù)據(jù)庫(kù)輔助進(jìn)行文獻(xiàn)跟蹤,為學(xué)生形成系統(tǒng)的藥物創(chuàng)新思維打下堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

    2 藥劑學(xué)中的文獻(xiàn)跟蹤

    藥劑學(xué)是藥學(xué)專業(yè)另一門(mén)專業(yè)核心課程。它是研究藥物制劑基本理論、處方、生產(chǎn)技術(shù)及合理應(yīng)用的科學(xué)。藥品作為一種特殊的商品,其質(zhì)量必須符合國(guó)家法定標(biāo)準(zhǔn),而非僅僅從技術(shù)角度考慮自行設(shè)計(jì)?!吨腥A人民共和國(guó)藥典》(簡(jiǎn)稱藥典)是我國(guó)藥品生產(chǎn)、使用和監(jiān)督中的法定依據(jù)。隨著技術(shù)和藥物行業(yè)的發(fā)展,我國(guó)藥典每5年修訂一次,現(xiàn)行版藥典是2020 版。而教材的出版與藥典不同步,因此往往導(dǎo)致某些內(nèi)容與藥典不一致。此外藥品生產(chǎn)必須遵循《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Manufacture Practice ,GMP),GMP 也在不斷修訂,相關(guān)的技術(shù)方法也需要根據(jù)相關(guān)法規(guī)作出調(diào)整。以我國(guó)大多數(shù)醫(yī)藥院校采用的全國(guó)高等學(xué)校藥學(xué)類專業(yè)規(guī)劃教材《藥劑學(xué)》(人民衛(wèi)生出版社)和《GMP概論》(中國(guó)醫(yī)藥科技出版社)為例,見(jiàn)表1。從表1 可見(jiàn),通常教材與藥典和相關(guān)法律法規(guī)的出版或發(fā)布時(shí)間不一致,通常有1—2年甚至更長(zhǎng)的滯后時(shí)間。在教材與藥典或現(xiàn)行法規(guī)內(nèi)容不一致時(shí),應(yīng)以藥典或現(xiàn)行法規(guī)為準(zhǔn)。如第7 版藥劑學(xué)第十章滅菌制劑與無(wú)菌制劑中“注射用水的收集保存”“采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放”,然而,我國(guó)2010 版GMP規(guī)定,注射用水須“采用70℃以上保溫循環(huán)”,這一重要技術(shù)細(xì)節(jié)直到第8 版教材才修訂。再如2020 版藥典體現(xiàn)了仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的成果轉(zhuǎn)化,新增了溶出度測(cè)定法,增加了流池法和往復(fù)筒法,而第8 版藥劑學(xué)仍然按照2015版藥典介紹溶出度評(píng)價(jià)方法。

    表1 各出版物時(shí)間對(duì)比

    從上述不一致的內(nèi)容,可得出從2011~2021年這10年中,我們的教材落后于國(guó)家相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)。

    此外,隨著技術(shù)的進(jìn)步,某些傳統(tǒng)的技術(shù)方法已經(jīng)不適宜于當(dāng)前質(zhì)量和工藝設(shè)計(jì)理念。如2020年5月,NMPA發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》,該通知明確提出,“為了有效控制熱原(細(xì)菌內(nèi)毒素),需加強(qiáng)對(duì)原輔包、生產(chǎn)過(guò)程等的控制,注射劑生產(chǎn)中不建議使用活性炭?!逼湓蚴钱?dāng)前注射級(jí)原料藥和輔料的質(zhì)量已經(jīng)得到空前提高,其微生物和內(nèi)毒素均可控制在較低的水平,因此通過(guò)合理的工藝、環(huán)境控制,無(wú)須活性炭就可以生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品;而且現(xiàn)代研究表明,活性炭對(duì)熱原的吸附并不具有特異性,可重現(xiàn)性差,添加活性炭還可能引入新的雜質(zhì),因此添加活性炭的風(fēng)險(xiǎn)大于效益,所以國(guó)內(nèi)外行業(yè)內(nèi)均已達(dá)成共識(shí),不建議在注射劑生產(chǎn)中添加活性炭。但我們的教科書(shū)包括目前采用的第8 版藥劑學(xué)仍然介紹“在注射劑制備中,采用活性炭吸附法去除熱原?;钚蕴康某S昧繛?.1~0.5%”。此外在無(wú)菌工藝驗(yàn)證方面,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2020年12月30 日發(fā)布了新的指南《化學(xué)藥品注射劑滅菌和無(wú)菌工藝研究及驗(yàn)證指導(dǎo)原則(試行)》,其要求與舊版也大有不同。以上問(wèn)題都需要等待下一版教材修訂時(shí)進(jìn)行修改。

    3 GMP 概論中的文獻(xiàn)跟蹤

    GMP 概論是藥學(xué)專業(yè)一門(mén)重要的專業(yè)基礎(chǔ)課。GMP是世界各國(guó)普遍采用的對(duì)藥品生產(chǎn)全過(guò)程進(jìn)行監(jiān)督管理的技術(shù)規(guī)范,是保證藥品質(zhì)量和用藥安全的可靠措施。世界上的主要國(guó)家均實(shí)行強(qiáng)制GMP 認(rèn)證管理,因此具有很強(qiáng)的政策導(dǎo)向。藥監(jiān)部門(mén)會(huì)根據(jù)業(yè)界動(dòng)態(tài)和技術(shù)發(fā)展,定期或不定期修訂GMP。如2015年英國(guó)發(fā)布了世界上第一個(gè)數(shù)據(jù)完整性指南,2016年我國(guó)即在實(shí)際工作中采用了相關(guān)要求,但至今第4 版《GMP概論》中仍無(wú)提及。在GMP監(jiān)管中,部分企業(yè)通過(guò)GMP認(rèn)證后,但在執(zhí)行中疏于管理,從而造成多起質(zhì)量事故,如2006年的齊齊哈爾第二制藥廠假藥事件和2018年爆出的吉林長(zhǎng)春長(zhǎng)生疫苗事件。因此SFDA 于2016年將GMP 認(rèn)證權(quán)下放省局,國(guó)家局加強(qiáng)飛行檢查力度。這不是意味著監(jiān)管放松,而是轉(zhuǎn)為動(dòng)態(tài)的事中和事后監(jiān)督,監(jiān)管力度反而更強(qiáng),保證藥品安全。但我們當(dāng)年使用的教材《GMP教程(第3 版)》中第15 章中仍沿用舊版文件,“國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)主管全國(guó)藥品GMP 認(rèn)證工作”。直至2019年第4 版《GMP 概論》修訂相關(guān)內(nèi)容,而這距實(shí)際規(guī)定變更時(shí)間已過(guò)了大約3年。在藥物發(fā)運(yùn)中,歐盟最早于2013年發(fā)布了藥品優(yōu)良運(yùn)銷規(guī)范(Good Distribution Practice,GDP),PIC/S 也依據(jù)歐盟版本發(fā)布了GDP 指南。目前我國(guó)許多醫(yī)藥企業(yè)的產(chǎn)品遠(yuǎn)銷歐盟、美國(guó)等國(guó)家和地區(qū),在此過(guò)程中必定涉及GDP相關(guān)內(nèi)容,而當(dāng)前第4 版《GMP概論》僅僅在第十二章簡(jiǎn)單介紹了藥品的發(fā)運(yùn),若能簡(jiǎn)單介紹國(guó)外的最新藥品輸送環(huán)節(jié)的相關(guān)法規(guī)將有利于學(xué)生開(kāi)闊眼界,也有利于我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)走向世界。

    4 對(duì)策與討論

    4.1 文獻(xiàn)跟蹤對(duì)策

    醫(yī)藥類文獻(xiàn)種類較多,包括但不限于期刊、專利、學(xué)位論文、標(biāo)準(zhǔn)、科技報(bào)告等。除此以外,與醫(yī)藥相關(guān)的指導(dǎo)原則(guideline)是醫(yī)藥行業(yè)比較特殊的文獻(xiàn),如EMA、FDA、NMPA 以及ICH 均會(huì)發(fā)布相關(guān)的技術(shù)指南。指導(dǎo)原則通常由本行業(yè)內(nèi)專家集體討論后共同制訂,由政府主管部門(mén)或者相關(guān)組織發(fā)布,是本行業(yè)較權(quán)威的參考資料,用于指導(dǎo)藥物的研發(fā)、生產(chǎn)和應(yīng)用。

    對(duì)不同文獻(xiàn)的跟蹤有不同的方法,有些數(shù)據(jù)庫(kù)和網(wǎng)站會(huì)提供相關(guān)的工具用于文獻(xiàn)跟蹤。以較常用的Web of Science 數(shù)據(jù)庫(kù)為例,在該數(shù)據(jù)庫(kù)中注冊(cè)后,在檢索某課題后,只要點(diǎn)擊“創(chuàng)建追蹤”即可定制追蹤服務(wù),根據(jù)頁(yè)面提示可設(shè)置跟蹤頻率(每天、每周、每月),系統(tǒng)即可定期將符合檢索條件的最新文獻(xiàn)信息發(fā)送到指定電子郵箱,大大減少了跟蹤檢索的工作量。而最新的法規(guī)和指導(dǎo)原則往往最先發(fā)布在官方網(wǎng)站,需要任課老師需要經(jīng)常瀏覽相關(guān)網(wǎng)頁(yè),如我國(guó)藥物審評(píng)中心網(wǎng)站(http://www.cde.org.cn/)、美國(guó)FDA 網(wǎng)站(https://www.fda.gov)等,可將此類網(wǎng)站在瀏覽器中收藏,定期瀏覽。此外,美國(guó)FDA 網(wǎng)站也可設(shè)置文獻(xiàn)跟蹤,如對(duì)于指導(dǎo)原則,在其網(wǎng)頁(yè)內(nèi)點(diǎn)擊“Subscribe to Email Update”,填寫(xiě)Email 后,即可在有更新的指導(dǎo)原則時(shí)收到電子郵件通知。此外還可以利用RSS 平臺(tái)進(jìn)行文獻(xiàn)跟蹤。不同文獻(xiàn)類型、網(wǎng)站和數(shù)據(jù)庫(kù)提供的文獻(xiàn)跟蹤工具不一樣,無(wú)法按照統(tǒng)一的方法進(jìn)行跟蹤,但為了提高跟蹤的便利性,我們傾向于采取類似前文所述的工具進(jìn)行跟蹤。這樣既可以在第一時(shí)間獲取相關(guān)文獻(xiàn),又能減少檢索工作量。

    4.2 討論

    通過(guò)以上3 門(mén)課程我們可以看到,由于法律法規(guī)的修訂、技術(shù)進(jìn)步或行業(yè)發(fā)展等原因,藥物研發(fā)、生產(chǎn)、銷售和使用中許多管理規(guī)定、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則等會(huì)發(fā)生改變,而我們的教材因修訂時(shí)限問(wèn)題無(wú)法及時(shí)更新。因此為了向同學(xué)們傳授正確的和具有時(shí)效性的專業(yè)知識(shí),教師有必要跟蹤相關(guān)文獻(xiàn),及時(shí)更新當(dāng)前的知識(shí)點(diǎn),并向?qū)W生告知,這不僅有利于學(xué)生學(xué)到具有時(shí)效性的專業(yè)知識(shí),而且還給學(xué)生樹(shù)立一個(gè)終生學(xué)習(xí)的榜樣,有助于同學(xué)們走上工作崗位后,保持學(xué)習(xí)的熱情,跟蹤行業(yè)動(dòng)態(tài),培養(yǎng)以社會(huì)需求為目標(biāo)的人才。此外要加強(qiáng)培養(yǎng)本科生的檢索和閱讀能力。另一方面,本科學(xué)生限于文獻(xiàn)檢索能力和知識(shí)眼界問(wèn)題,難以自行跟蹤相關(guān)文獻(xiàn),這也是需要教師更多承擔(dān)相關(guān)文獻(xiàn)跟蹤工作的原因。

    由于藥學(xué)類課程涉及內(nèi)容較多,各校老師文獻(xiàn)跟蹤能力參差不齊,建議高等醫(yī)藥院校各教材編委會(huì)建立專門(mén)的網(wǎng)站,給教材編委和具有一定權(quán)限的授課教師授權(quán),當(dāng)本課程涉及的相關(guān)內(nèi)容與現(xiàn)行法定標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)指南有較大差異時(shí),用戶可在該網(wǎng)站上發(fā)布更新內(nèi)容提醒,這樣既減輕了廣大教師的工作量,又可避免文獻(xiàn)跟蹤失誤。

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