我國眼科新藥臨床試驗(yàn)發(fā)展趨勢分析

廖瑞蓮，梁小紅，張秀蘭，陳翔

(中山大學(xué)中山眼科中心，眼科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東省眼科視覺科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東省眼部疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，廣州 510060)

近年來隨著人口老齡化、電子產(chǎn)品的普及導(dǎo)致用眼方式的改變，眼部感染、干眼、青光眼、黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變等眼部疾病發(fā)病率持續(xù)升高[1]。眼科作為醫(yī)學(xué)專業(yè)大體系里的一個小分支，行業(yè)內(nèi)有“金眼科、銀外科”一說法，表明這一領(lǐng)域具有巨大的市場價值[2]。但其大部分眼科診療還在使用國外指南，原創(chuàng)性新療法匱乏，更缺乏具有自主知識產(chǎn)權(quán)的眼科藥物、耗材及設(shè)備。國產(chǎn)眼科藥物處于初級階段，仍然以進(jìn)口藥物為主[3-5]。

自國務(wù)院2015年8月發(fā)布《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》[6]和2017年10月發(fā)布《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[7]以來，我國政府陸續(xù)出臺一系列利好政策，以加快藥品上市審評審批，促進(jìn)了藥品創(chuàng)新和仿制藥發(fā)展[8]。因此自2015年以來，我國臨床試驗(yàn)迅速發(fā)展。同時進(jìn)入21世紀(jì)，隨著世界信息化快速發(fā)展、人口老齡化加劇、醫(yī)學(xué)診斷能力顯著提升等多因素共同作用下，眼部疾病發(fā)生率大幅提高，國內(nèi)制藥企業(yè)紛紛看中眼科領(lǐng)域“小產(chǎn)品、大市場”的市場潛力，布局眼科領(lǐng)域，研發(fā)眼科藥物。眼科藥物除傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素、抗感染、抗青光眼藥物外，眼用抑制新生血管藥、人工淚液、抗變態(tài)反應(yīng)藥等不斷有新品種、改良劑型或者特型包裝上市[9-10]。

為了全面了解我國眼科藥物臨床試驗(yàn)開展情況，我們基于國家藥品監(jiān)督管理局藥物臨床試驗(yàn)登記與公示平臺登記數(shù)據(jù)庫，匯總和分析了我國2015—2020年的眼科注冊類藥物臨床試驗(yàn)情況，旨在為我國眼科藥物的研發(fā)和臨床研究提供最新數(shù)據(jù)參考，為相關(guān)決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料的來源和提取

自國家藥品監(jiān)督管理局藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(http://www.chinadrugtrials.org.cn/)登記數(shù)據(jù)庫提取眼科藥物臨床試驗(yàn)和相關(guān)試驗(yàn)藥物信息。根據(jù)數(shù)據(jù)公示日期，在2015年1月1日至2020年12月31日的全部9 869項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)，根據(jù)適應(yīng)證逐條判斷是否屬于眼科臨床試驗(yàn)。由兩位醫(yī)學(xué)背景人員獨(dú)立進(jìn)行人工復(fù)核，兩位人員均從事眼科工作，對于眼科藥物和適應(yīng)證熟悉，復(fù)核后兩人結(jié)果進(jìn)行核對，如出現(xiàn)結(jié)果不一致，由第三方進(jìn)行復(fù)核。為保證不遺漏眼科藥物臨床試驗(yàn)，從初篩排除的數(shù)據(jù)庫中隨機(jī)抽取20%的臨床試驗(yàn)，再由兩位工作人員進(jìn)行核實(shí)[8]。

從最終選定的眼科藥物臨床試驗(yàn)登記信息中提取資料。1)基本信息：題目、申辦者、主要研究者、各參加機(jī)構(gòu)、公示日期等；2)試驗(yàn)管理信息：倫理審批、首例入組時間、試驗(yàn)終止日期、試驗(yàn)狀態(tài)、數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會、是否應(yīng)該購買受試者保險等；3)試驗(yàn)科學(xué)信息：目的、試驗(yàn)藥物、適應(yīng)證、試驗(yàn)設(shè)計(jì)(包括試驗(yàn)分期、設(shè)計(jì)類型、隨機(jī)化、盲法和試驗(yàn)范圍)、受試者入組和剔除標(biāo)準(zhǔn)、評價終點(diǎn)指標(biāo)等。

1.2 數(shù)據(jù)處理

對研究變量進(jìn)行整理和賦值，具體包括年度眼科藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量(2015年、2016年、2017年、2018年、2019年、2020年)、申辦方類型(國內(nèi)制藥企業(yè)、外資制藥企業(yè))、試驗(yàn)范圍(國內(nèi)試驗(yàn)、國際試驗(yàn))、試驗(yàn)分期(I期、II期、III期、IV期、其他)、試驗(yàn)組長單位、主要研究者、申辦方、疾病分類(眼底病、眼表病、青光眼、其他)、適應(yīng)癥、藥物類型(化學(xué)藥物、生物制品、中藥/天然藥物)、試驗(yàn)藥物注冊分類。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本文采用頻數(shù)(百分比)方法來描述眼科藥物臨床試驗(yàn)情況。

2 結(jié)果

2.1 眼科藥物臨床試驗(yàn)數(shù)量及分期

2015年1月1日至2020年12月31日國家藥品監(jiān)督管理總局藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺共登記藥物臨床試驗(yàn)9 839項(xiàng)(2021年5月20日查詢的數(shù)據(jù))，其中眼科臨床試驗(yàn)98項(xiàng)，占同期全部藥物臨床試驗(yàn)的1.00%，以國內(nèi)試驗(yàn)居多，占89.80%(表1)。

表1 2015—2020年國內(nèi)和外資制藥企業(yè)發(fā)起的眼科藥物臨床試驗(yàn)分布Table 1 Summary of ophthalmic drug clinical trials (2015—2020) conducted by domestic and foreign pharmaceutical enterprises

數(shù)據(jù)顯示，2015—2020年期間，眼科藥物臨床試驗(yàn)開展數(shù)量最多的是I期臨床研究，占總分期的35.71%，其次是III期臨床研究，占30.61%，IV期臨床研究最少，僅占5.10%(表2)。

表2 2015—2020年國內(nèi)和外資制藥企業(yè)發(fā)起的眼科藥物臨床試驗(yàn)分期Table 2 Summary of ophthalmic drug clinical trials(2015—2020) by stage conducted by domestic and foreign pharmaceutical enterprises

2015—2020年期間，每年眼科藥物臨床試驗(yàn)數(shù)量逐步上升，6年內(nèi)由7.1%上升至28.6%，以2018—2019年間增長最快，新增11項(xiàng)，整體與藥物臨床試驗(yàn)發(fā)展趨勢一致(圖1)。

圖1 2015—2020年藥物臨床試驗(yàn)分布圖Figure 1 Number of drug clinical trials (2015—2020)

2.2 眼科臨床試驗(yàn)牽頭單位與申辦方情況

98項(xiàng)眼科藥物臨床試驗(yàn)共涉及22家牽頭單位和34位主要研究者，牽頭單位前5名的項(xiàng)目總數(shù)占眼科藥物臨床試驗(yàn)總數(shù)的67.35%(表3)，牽頭臨床試驗(yàn)數(shù)量、項(xiàng)目發(fā)起人排名情況見表4。

表3 2015—2020年眼科藥物臨床試驗(yàn)牽頭單位情況Table 3 Lead units of ophthalmic drug clinical trials (2015—2020)

表4 2015—2020年眼科藥物臨床試驗(yàn)申辦方情況Table 4 Sponsor of ophthalmic drug clinical trials (2015—2020)

2.3 眼科藥物臨床試驗(yàn)所涉及的疾病和適應(yīng)證

統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)：青光眼、眼底病、眼表病3個領(lǐng)域的眼科臨床試驗(yàn)占較大比例，具體分布情況見圖2。

圖2 2015—2020年眼科藥物臨床試驗(yàn)所屬疾病分布圖Figure 2 Indications map of ophthalmic drug clinical trials(2015—2020)

2.4 眼科藥物臨床試驗(yàn)所涉及的藥物類型

98項(xiàng)眼科臨床試驗(yàn)項(xiàng)目可分為化學(xué)藥物、生物制品、中藥/天然藥物3種類型，具體分布情況見圖3。

圖3 2015—2020年眼科藥物臨床試驗(yàn)藥物類型圖Figure 3 Drug types map of ophthalmic drug clinical trials(2015—2020)

本研究統(tǒng)計(jì)顯示：98項(xiàng)眼科藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目共涉及54個藥物，其中創(chuàng)新藥18個(33.33%)和仿制藥36個(66.67%)。創(chuàng)新藥中包括外資制藥企業(yè)研發(fā)5個(27.78%)和國內(nèi)制藥企業(yè)研發(fā)13個(72.22%)；仿制藥中包括外資制藥企業(yè)10個(27.78%)，國內(nèi)制藥企業(yè)26個(72.22%；圖4)。

圖4 2015—2020年眼科藥物臨床試驗(yàn)涉及創(chuàng)新藥和仿制藥情況Figure 4 Innovative and generic drugs map of ophthalmic drug clinical trials (2015—2020)

3 討論

本研究結(jié)果顯示：2015—2020年在國家藥品監(jiān)督管理總局藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺登記的眼科藥物臨床試驗(yàn)共98項(xiàng)，登記的臨床試驗(yàn)數(shù)量逐年增加。藥物研發(fā)以眼底疾病、青光眼和眼表疾病3種類型為主，其中眼底疾病已成為各廠家研發(fā)的第一選擇。藥物類型以生物制品和化學(xué)藥物為主，其中生物制品已成為眼科藥物研發(fā)的主流。臨床試驗(yàn)發(fā)起人方面，隨著近年中國醫(yī)藥事業(yè)的快速發(fā)展，國內(nèi)制藥企業(yè)的研發(fā)能力逐漸提高，無論是在臨床試驗(yàn)總數(shù)量，還是創(chuàng)新藥數(shù)量上，都遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過外資制藥企業(yè)。國內(nèi)制藥企業(yè)已成為眼科藥物研發(fā)的中堅(jiān)力量。牽頭單位方面，當(dāng)前臨床試驗(yàn)多集中在北上廣地區(qū)，區(qū)域發(fā)展不平衡。

近幾年隨著雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普等抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物的相繼上市，效果顯著，為眼底疾病的治療帶來了希望。外資制藥企業(yè)和國內(nèi)企業(yè)紛紛瞄準(zhǔn)該類疾病的治療需求，引來了該類型藥物的研發(fā)浪潮。在實(shí)際的臨床診治過程中，眼內(nèi)新生血管的形成是多種眼部疾病的共同病理改變，抗VEGF并非血管增生的唯一發(fā)病機(jī)制，除此之外血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)和血管生成素(angiopoietin，Angs)等都被證明與血管的生成相關(guān)。目前針對血管新生分子機(jī)制如血小板生長因子(platelet growth factor，PGF)、胎盤生長因子(placental growth factor，PIGF)、血管生成素2(angiopoietin-2，Ang2)等都是研究的熱點(diǎn)，以期通過多靶點(diǎn)共同調(diào)控達(dá)到更佳的治療目的，其次玻璃體內(nèi)注射抗VEGF具有較大危險性、患者較為排斥、依從性差，因此降低抗VEGF注射的風(fēng)險與周期、或開發(fā)口服用藥和滴眼劑，也將成為此類藥物的主要發(fā)展方向。雙特異性抗體的研發(fā)是當(dāng)前研究熱點(diǎn)之一，將成熟的抗VEGF與抗致病補(bǔ)體激活相結(jié)合，有望成為多種炎癥相關(guān)眼底病治療的新方案[9-11]。在青光眼領(lǐng)域，青光眼作為一種常見的眼科疾病，臨床中治療以控制眼壓，以阻礙青光眼視神經(jīng)損傷的進(jìn)展。但眼壓升高僅是青光眼的一個體征，降低眼壓并不能解決青光眼發(fā)病機(jī)制的問題，降低眼壓后仍然存在未知因素影響青光眼的發(fā)生發(fā)展。近幾年研發(fā)從控制房水流出通路、青光眼性視神經(jīng)損傷、青光眼的遺傳學(xué)及藥物基因組學(xué)、青光眼的新治療靶點(diǎn)、新的給藥系統(tǒng)、復(fù)方制劑等方面作為突破點(diǎn)，尋找更佳的治療方法，延緩視神經(jīng)損傷速度，減低致盲率，從而改善患者生活質(zhì)量[12]。在眼表病領(lǐng)域，隨著社會的快速發(fā)展，電子產(chǎn)品的普及，軟性角膜接觸鏡在年輕人中的流行等因素，干眼的發(fā)病率逐年上升，并趨于年輕化。干眼的病因較為復(fù)雜，是一種難治愈且易復(fù)發(fā)的慢性疾病[13]，目前研發(fā)主要從治療淚液分泌不足、抑制眼表炎癥、恢復(fù)眼表損傷、手術(shù)治療4個方面著手，改善干眼患者的生活質(zhì)量。去年環(huán)孢素滴眼液(II)在中國上市，為干眼患者，甚至于中重度干眼患者、免疫相關(guān)干眼患者帶來治療新選擇。在近視防控領(lǐng)域，目前常用的控制近視增長方法包括光學(xué)干預(yù)、藥物控制及環(huán)境干預(yù)。研究顯示0.01%阿托品滴眼液可以有效的控制兒童及青少年近視的增長，但臨床工作中對0.01%阿托品的給藥方式尚無定論[14]。目前多個阿托品治療兒童近視的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目正在進(jìn)行中，有望為近視治療帶來新的希望。

實(shí)際上，在中國眼科藥物市場上，外企憑借雄厚的技術(shù)實(shí)力和強(qiáng)大的品牌推廣度一直牢牢占據(jù)著眼科醫(yī)院市場的龍頭地位，包括日本參天、瑞士諾華、美國愛爾康等外資制藥企業(yè)都在持續(xù)加碼國內(nèi)眼科藥物市場，以羅氏、諾華為代表的外資制藥企業(yè)，近年來研發(fā)出新一代的抗VEGF藥，憑借充足的資金、雄厚的技術(shù)實(shí)力和專業(yè)的團(tuán)隊(duì)全方面開展臨床試驗(yàn)，以期望在將來眼科市場占得先機(jī)[15]。

但近年來伴隨著國內(nèi)醫(yī)藥政策的改變，國內(nèi)制藥企業(yè)也在快速崛起，通過加大研發(fā)或引進(jìn)新藥等方式來提升市場競爭力，在眼科市場中分一杯羹。以康弘藥業(yè)為代表的國內(nèi)制藥企業(yè)，其自主研發(fā)的一類新藥“康柏西普眼用注射液”，于2013年11月獲得批準(zhǔn)上市，憑借良好的療效迅速搶占市場，同時在國外開展臨床試驗(yàn)，申請?jiān)趪馍鲜?，?shí)現(xiàn)國內(nèi)市場打破國際產(chǎn)品的壟斷。

與國內(nèi)制藥企業(yè)不同，外資制藥企業(yè)發(fā)起的眼科臨床試驗(yàn)以III期為主，占69.57%，這是大多數(shù)外資制藥企業(yè)研發(fā)策略所致的直接結(jié)果，先在當(dāng)?shù)赝瓿尚颖咎剿餮芯亢笤龠M(jìn)入中國市場開展大樣本確證研究。

眼科藥物臨床試驗(yàn)的布局正在慢慢變更，既有像康弘為代表的融入國際藥物市場，也有向諾華為代表的逐漸將中國納入國際市場中。在政府的大力支持下，我國的臨床試驗(yàn)生態(tài)系統(tǒng)逐步完善，臨床試驗(yàn)的承接能力和質(zhì)量水平逐步提高，國內(nèi)制藥企業(yè)的競爭性布局正在形成，我們相信，會有更多全球制藥企業(yè)將中國市場作為重要的發(fā)展戰(zhàn)略，并將中國納入其全球發(fā)展體系中去[8]。

藥物類型方面：生物制品的占比已超過一半，眼科治療用藥市場最大的抗感染藥、抗炎藥已逐漸飽和，企業(yè)紛紛轉(zhuǎn)向其他領(lǐng)域藥物的研發(fā)。自2013年康柏西普上市，以其效果和價格優(yōu)勢迅速占領(lǐng)市場，國內(nèi)眼底疾病的需求被釋放，同時在法規(guī)改革、人口老齡化以及發(fā)病率不斷提高等多方面因素推動下，生物制品引來了快速發(fā)展期。目前眼科臨床試驗(yàn)的藥物仍以仿制藥為主，但創(chuàng)新藥和仿制藥的比例不再是一邊倒，隨著《國務(wù)院辦公廳關(guān)于印發(fā)國家組織藥品集中采購和使用試點(diǎn)方案的通知》發(fā)布，“4+7帶量采購”政策下使得市場格局發(fā)生較大變化，仿制藥不再成為國內(nèi)制藥自取的發(fā)展戰(zhàn)略[15]。

牽頭單位方面：基本都分布在北上廣的一線城市，這體現(xiàn)出眼科藥物研發(fā)的不平衡，不僅僅是地區(qū)間的不平衡，還包括大、小醫(yī)院之間的不平衡，城市中心、郊區(qū)之間的不平衡。眼科的建設(shè)和發(fā)展還需要很長的路要走，希望能夠在未來的日子中借助于政府、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、眼科專家等各方的力量，共同推進(jìn)眼科藥物研發(fā)的均衡發(fā)展。

試驗(yàn)分期分面：I期和III期占比最高，兩者相加的數(shù)量占項(xiàng)目總數(shù)的66.33%，I期是創(chuàng)新藥物走向上市的必經(jīng)之路，而III期是藥物走向上市的最近之路，兩者分別代表著藥物的創(chuàng)新性和有效性、安全性，這說明在眼科領(lǐng)域新藥的研發(fā)十分火熱，不斷涌現(xiàn)出新藥，同時臨床試驗(yàn)達(dá)到預(yù)期目標(biāo)的比例高，最終藥物成功上市的概率大大提升。

最后，本研究存在一定的局限性。首先，受限于數(shù)據(jù)庫登記信息的有限性與準(zhǔn)確性，僅納入了在國家藥品監(jiān)督管理總局藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺登記的眼科臨床試驗(yàn)，未納入尚未登記的藥物臨床試驗(yàn)和研究者發(fā)起的臨床研究。其次本研究提取的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，未能全面反映這期間的眼科臨床試驗(yàn)全貌。最后，由于臨床試驗(yàn)登記具有滯后性，而本次統(tǒng)計(jì)基于公示日期，與實(shí)際項(xiàng)目開展情況有所不同。

我國眼科藥物臨床試驗(yàn)在近幾年取得了長足的進(jìn)步，本土制藥企業(yè)已成為我國藥物研發(fā)的中堅(jiān)力量，以抗VEGF為代表的大量藥物正處于臨床研發(fā)階段或正進(jìn)入臨床，不久的將來將為眼底疾病治療帶來更多的選擇。但是也應(yīng)看到創(chuàng)新藥全部是抗VEGF藥物，在其他領(lǐng)域未見新藥；在國際多中心臨床試驗(yàn)領(lǐng)域，外資制藥企業(yè)仍占主導(dǎo)，我們期待國內(nèi)制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步提高創(chuàng)新和研發(fā)能力。

開放獲取聲明

本文適用于知識共享許可協(xié)議(Creative Commons)，允許第三方用戶按照署名(BY)-非商業(yè)性使用(NC)-禁止演繹(ND)(CC BY-NC-ND)的方式共享，即允許第三方對本刊發(fā)表的文章進(jìn)行復(fù)制、發(fā)行、展覽、表演、放映、廣播或通過信息網(wǎng)絡(luò)向公眾傳播，但在這些過程中必須保留作者署名、僅限于非商業(yè)性目的、不得進(jìn)行演繹創(chuàng)作。詳情請?jiān)L問：https://creativecommons.org/licenses/by-ncnd/4.0/。