血清CTGF、IL-19 水平與增生型糖尿病視網膜病變的相關性

張冬梅

（沈丘縣人民醫(yī)院內分泌科，河南 周口 466300）

糖尿病視網膜病變（Diabetic retinopathy，DR）是糖尿病患者常見的并發(fā)癥， 可造成患者視物模糊、視力下降，且隨著病程延長會進展為增生型糖尿病視網膜病變（Proliferative diabetic retinopathy，PDR）， 導致患者視力嚴重下降甚至有致盲風險[1]。因此，尋求可早期評估PDR 的指標至關重要。血清結締組織生長因子 （Connective tissue growth factor，CTGF）為分泌性生長因子，可以促進成纖維細胞的增殖、遷移、分化，與組織纖維環(huán)密切相關，與肺部、肝臟、心臟等多種組織器官纖維化的發(fā)生、發(fā)展密切相關[2]。 白細胞介素-19（Interleukin-19，IL-19）可以介導免疫及炎癥反應，促進血管內皮細胞有絲分裂，誘導新生血管的生成[3]。 推測血清CTGF、IL-19 與PDR 的發(fā)生可能有一定關系?；诖?， 本研究主要探究血清CTGF、IL-19 與PDR 的相關性。 現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析， 收集2019年8月至2021年8月就診于河南沈丘縣人民醫(yī)院的80 例PDR 患者的臨床資料，納入PDR 組；另收集同期就診于河南沈丘縣人民醫(yī)院的80 例非增生型糖尿病視網膜病變 （Non -proliferative diabetic retinopathy，NPDR）患者臨床資料，納入NPDR 組。納入標準：（1）DR 診斷符合《糖尿病視網膜病變防治專家共識》[4]相關診斷標準，均經視力檢查、眼底檢查及眼部超聲等確診；（2）均為2 型糖尿病患者，符合《中國2 型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]診斷標準；（3）入院前1 個月內未接受眼部相關治療；（4）患者均為單眼病變；（5）病歷資料完整。 排除標準：（1）合并眼部外傷的患者；（2）既往有眼內注藥史或眼部手術治療史的患者；（3）既往存在角膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎史的患者；（4）近期有酮癥酸中毒、高滲性昏迷等糖尿病急性并發(fā)癥的患者；（5）合并惡性腫瘤的患者；（6）合并肝腎功能不全的患者。 兩組患者一般資料比較（P＞0.05），有可比性。 見表1。

1.2 方法

1.2.1 PDR 診斷方法 參考《糖尿病視網膜病變防治專家共識》判斷PDR：DR 患者出現玻璃體積血、新生血管形成、 視網膜前出血中一項或多項體征即為PDR， 可將符合此條件的患者資料納入PDR組。 反之即為NPDR，可納入NPDR 組。

1.2.2 基線資料收集方法及內容 查閱患者病歷資料，記錄相關資料如下：（1）基線資料：性別（男、女）、年齡、DR 病程、糖尿病病程、合并高血壓（高血壓[6]診斷標準為血壓＞140/90 mmHg）。（2）實驗室指標：①空腹血糖：采集患者晨起空腹指尖血，用魚躍血糖儀710 （江蘇魚躍醫(yī)療設備股份有限公司）檢測患者的空腹血糖。 ②糖化血紅蛋白及總膽固醇、血清CTGF、血清IL-19，抽取患者空腹靜脈血10 mL， 以離心機 （貝克曼庫爾特商貿，Avanti JXN-30/26 型）3000 r/min 離心10 min， 離心半徑10 cm，取血清，分2 份，一份用生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，BS-280）檢測患者的糖化血紅蛋白及總膽固醇； 一份用上海酶聯生物科技有限公司生產的試劑盒以酶聯免疫吸附法檢測血清CTGF、IL-19。 ③纖維蛋白原，抽取患者晨起空腹靜脈血3 mL， 以3000 r/min 離心10 min，離心半徑10 cm，取血漿，采用免疫比濁法檢測（浙江藍森生物科技有限公司）。 ④入院時視力，采用視力檢查儀（上海寰熙醫(yī)療器械有限公司，型號：C901） 檢查患者入院時的視力。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0 軟件處理， 計數資料以%和n 表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料均經Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗， 符合正態(tài)分布的采用“±s”表示，組間比較用t 檢驗；偏態(tài)分布資料用中位數（四分位數）[M （P25，P75）] 表示， 采用Mann-Whitney U 檢驗；經Logistic 回歸分析檢驗入院時視力、血清CTGF、IL-19 水平與PDR 的關系；繪制ROC 曲線， 并計算曲線下面積 （Area Under Curve，AUC）值，檢驗入院時血清CTGF、IL-19 水平及聯合檢測評估PDR 的效能，AUC 值＞0.9 表示評估性能較高，0.71～0.90 表示有一定評估性能，0.5～0.7 表示評估性能較差；檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組基線資料、實驗室指標比較 PDR 組入院時視力低于NPDR 組，血清CTGF、IL-19 水平高于NPDR 組，差異有統計學意義（P＜0.05）；組間其他資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表1。

表1 兩組基線資料、實驗室指標比較

2.2 入院時視力、 血清CTGF、IL-19 水平與PDR的Logistic 回歸分析結果 將2.1 中比較有差異的連續(xù)變量，即入院時視力、血清CTGF、IL-19 水平作為自變量， 將DR 病情作為因變量（1=PDR，0=NPDR），經Logistic 回歸分析結果顯示，入院時視力過低、 血清CTGF、IL-19 水平過高與PDR 的發(fā)生有關（P＜0.05）。 見表2。

表2 入院時視力、血清CTGF、IL-19 水平與PDR 的Logistic 回歸分析結果

2.3 入院時血清CTGF、IL-19 水平及二者聯合檢測評估PDR 的效能分析 將DR 病情程度作為狀態(tài)變量（1=PDR，0=NPDR），將入院時血清CTGF、IL-19 水平及聯合檢測水平作為檢驗變量， 繪制ROC 曲線圖，見圖1。結果顯示，入院時血清CTGF、IL-19 水平及二者聯合檢測評估PDR 的AUC分別為0.719、0.721、0.810，均有一定評估價值，且當血清CTGF、IL-19 的cut-off 值取1.975 ng/mL、37.790 pg/mL 時，可獲得最佳評估價值。 見表3。

圖1 入院時血清CTGF、IL-19 水平及二者聯合檢測評估PDR 的效能分析

表3 入院時血清CTGF、IL-19 水平及二者聯合檢測評估PDR 的效能分析

3 討論

作為特異性改變的眼底病變，DR 是糖尿病微血管病變的主要表現之一。 隨著視網膜新生血管的生成，DR 患者會由NPDR 發(fā)展為PDR， 進一步損傷患者的視力，危害患者的健康[7]。 因此，積極尋求可以評估NPDR 發(fā)展為PDR 的相關指標具有重要意義。

既往臨床多通過檢查患者入院時的視力水平來判斷DR 的病情嚴重程度。 與NPDR 相比，PDR患者的視網膜生成新生血管會引發(fā)纖維增殖，且新生血管可能會引發(fā)玻璃體出血或視網膜脫離，對患者的視力損傷更嚴重， 甚至會導致患者完全失明[8]。因此，視力是評估PDR 的重要指標。本研究結果顯示，PDR 組患者入院時視力低于NPDR 組，且入院時視力過低與PDR 的發(fā)生有關， 說明相較NPDR 患者，PDR 患者的視力更低， 提示視力下降與PDR 的發(fā)生密切相關。 但受患者自身視力差異的影響，單一檢查患者的視力無法準確判斷DR 是否進展為PDR[9]。 因此，仍需尋求其他血清指標以便更準確地評估PDR。

CTGF 是一種多功能的分泌性多肽，具有多種生物學功能，可以刺激細胞增殖、分化，誘導血管生成，廣泛參與纖維化性疾病、動脈粥樣硬化、腫瘤等多種病變過程[10]。 CTGF 也是維持人體眼部組織代謝及正常生理功能的基本因素，在血液、房水中均有存在[11]。 血清IL-19 是一種促炎因子，可通過與高親和力受體結合促進腫瘤壞死因子-ɑ（Tumor necrosis factor-ɑ，TNF-ɑ）與白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）生成，誘導單核細胞發(fā)生凋亡。本研究初步對比PDR 與NPDR 患者入院時的血清CTGF、IL-19 水平， 結果顯示，PDR 組患者入院時的血清CTGF、IL-19 水平高于NPDR 組， 且經Logistic 回歸分析結果顯示，入院時血清CTGF、IL-19水平過高會導致PDR 的發(fā)生。分析原因在于，PDR是一種細胞介導的增生型疾病，該疾病的發(fā)生、發(fā)展與細胞增殖、調控異常有關。 而CTGF 的生物學效應主要表現為促進細胞有絲分裂， 誘導細胞黏附及增生[12]。 CTGF 水平過高會增加Ⅰ型膠原蛋白的合成，使細胞外基質合成增加，增加視網膜毛細血管基底層膜的厚度， 進而促進視網膜新生血管生成，導致PDR 的發(fā)生[13]。PDR 的發(fā)生還與機體的炎癥反應有關，DR 患者在長期高血糖、 高血壓或高血脂等因素的刺激下會產生免疫炎癥反應，導致患者的視網膜結構及功能受損， 且隨著有促生長作用的炎癥介質表達的增加， 視網膜會形成新生血管，加重視網膜損傷，誘發(fā)PDR[14]。而促炎因子IL-19 可以上調巨噬細胞趨化蛋白-1（Macrophage chemoattractant protein-1，MCP-1）、轉化生長因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β)等炎癥因子的產生， 進而介導組織損傷， 還可以通過增加TNF-ɑ、IL-6 生成來誘導細胞凋亡，加重視網膜組織損傷[15]。IL-19 除具有促炎作用外，還具有抗炎作用， 可以在機體不同病變的情況下發(fā)揮不同的免疫調節(jié)作用， 可通過直接或間接的免疫機制促進新生血管的生成[16]。 因此，IL-19 水平過高會促使DR 進展為PDR， 且DR 作為一種慢性炎癥性疾病， 視網膜血管長期處于炎癥狀態(tài)也會促使PDR的發(fā)生。

本研究進一步繪制ROC 曲線圖，結果顯示，入院時血清CTGF、IL-19 水平及二者聯合檢測評估PDR 的AUC 均＞0.7，均有一定評估價值，且當血清CTGF、IL-19 的cut-off 值 取1.975 ng/mL、37.790 pg/mL 時，可獲得最佳評估價值。 這說明入院時血清CTGF、IL-19 水平對評估PDR 的發(fā)生具有一定價值，臨床若檢出NPDR 患者的血清CTGF、IL-19水平過高， 可提前采取干預措施以便減輕患者的視力損傷，積極預防PDR。

綜上所述，PDR 的發(fā)生與入院時血清CTGF、IL-19 水平過高有關，臨床可通過早期檢測患者的血清CTGF、IL-19 水平來積極預防PDR。