馬俊賢,張俊偉,陳健,余娟娟,馬竹青
(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 洛陽 471000)
宮頸癌為女性最常見的惡性腫瘤之一, 發(fā)病率僅次于乳腺癌, 在發(fā)展中國家發(fā)病率與死亡率居高不下, 且仍呈逐年上升趨勢, 對患者生活質(zhì)量、身體健康造成嚴(yán)重影響[1]。 尋找在腫瘤發(fā)展過程中的相關(guān)標(biāo)志物是宮頸癌防治的關(guān)鍵所在,可為臨床治療提供科學(xué)合理依據(jù)[2]。 近年來,胰島素樣生長因子1(IGF1)在腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移的研究中受到廣泛關(guān)注,可參與細(xì)胞生長、增殖、代謝過程,在腫瘤形成、進(jìn)展中具有重要作用[3]。 而基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)能降解細(xì)胞外基質(zhì)中重要成分,與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移能力相關(guān), 在癌癥患者中表達(dá)明顯異常[4]。 但二者在宮頸癌中的表達(dá)水平、腫瘤形成及癌細(xì)胞增殖中的報道罕見。 本研究選取126 例我院診治宮頸癌患者, 旨在探討血清IGF1、MMP9水平與FIGO 分期的關(guān)聯(lián)性及動態(tài)監(jiān)測指導(dǎo)意義?,F(xiàn)報告如下。
1.1 一般資料 經(jīng)我院倫理委員會審核批準(zhǔn),選取126 例2018年10月至2019年9月期間于我院就診的宮頸癌患者,其中年齡39~78 歲,平均(61.57±8.13)歲;體質(zhì)量指數(shù)20.3~26.4 kg/m2,平均(23.63±0.85) kg/m2; 腫瘤直徑1.5~4.3 cm, 平均 (2.94±0.61)cm;浸潤深度≤1/2 91 例,>1/2 35 例;國際婦產(chǎn)科協(xié)會(FIGO)分期:Ⅰ期38 例,Ⅱ期33 例,Ⅲ期31 例,Ⅳ期24 例;其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移38 例。
1.2 選例標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):均符合《宮頸癌診斷與治療指南(第四版)》中診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];均經(jīng)臨床體征、病理學(xué)或組織細(xì)胞學(xué)活檢、陰道鏡檢查等確診為宮頸癌;均為首次確診且未接受任何治療;依從性較好;均簽署知情同意書。 (2)排除標(biāo)準(zhǔn):合并卵巢良惡性腫瘤、子宮內(nèi)膜癌、多囊卵巢綜合征、子宮肌瘤、 異位妊娠等其他生殖疾??; 合并循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等嚴(yán)重功能障礙;合并其他惡性腫瘤;伴有精神疾病無法配合;全身感染性疾病。
1.3 方法 (1)血清IGF1、MMP9 水平測定:均采集治療前、治療后(術(shù)后3 個月、放化療3 個周期)空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血5 mL,經(jīng)離心半徑10 cm、3 000 r/min 離心10 min 后,收集血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測定。 (2)治療方法:宮頸癌早期患者給予宮頸癌根治術(shù)及腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)治療;宮頸癌中晚期患者給予同步放化療治療;并于治療后1年內(nèi)評估疾病進(jìn)展情況, 若腫瘤組織擴(kuò)大25%或出現(xiàn)新腫瘤組織則為疾病進(jìn)展。
1.4 觀察指標(biāo) (1)比較治療前不同F(xiàn)IGO 分期宮頸癌患者血清IGF1、MMP9 水平。 (2)治療前血清IGF1、MMP9 水平與FIGO 分期相關(guān)性分析。 (3)比較治療前、治療后血清IGF1、MMP9 水平。 (4)比較治療后無進(jìn)展、 進(jìn)展患者血清IGF1、MMP9 水平。(5)分析血清IGF1、MMP9 水平單獨(dú)、聯(lián)合對治療后1年病情進(jìn)展的預(yù)測價值。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,計(jì)量資料采用(±s)表示,多組間比較采用單因素方差分析, 進(jìn)一步兩兩組間比較采用LSD-t檢驗(yàn), 兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn), 采用Spearman 進(jìn)行相關(guān)性分析; 采用受試者工作特征(Receiver Operating Characteristic curve,ROC)曲線進(jìn)行預(yù)測效能分析,獲取曲線下面積(AUC)、置信區(qū)間、敏感度、特異度及cut-off 值,不同預(yù)測方案間曲線下面積比較采用DeLong 檢驗(yàn),聯(lián)合檢測進(jìn)行Logistic 二元回歸擬合,返回預(yù)測概率logit(p),將其作為獨(dú)立檢驗(yàn)變量。均采用雙側(cè)檢驗(yàn),α=0.05。
2.1 治療前宮頸癌不同F(xiàn)IGO 分期血清IGF1、MMP9 水平 隨著宮頸癌患者FIGO 分期的提高,血清IGF1、MMP9 水平均呈逐漸升高趨勢 (P<0.05)。 見表1。
表1 治療前宮頸癌不同F(xiàn)IGO 分期血清IGF1、MMP9 水平比較(±s,ng/ml)
表1 治療前宮頸癌不同F(xiàn)IGO 分期血清IGF1、MMP9 水平比較(±s,ng/ml)
注: 與Ⅰ期比較,aP<0.05; 與Ⅱ期比較,bP<0.05; 與Ⅲ期比較,cP<0.05。
組別Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期n IGF1 38 33 31 24 F P 142.59±15.98 175.82±19.57a 197.87±27.89ab 272.72±35.26abc 142.586<0.001 MMP9 159.78±16.87 165.57±19.56a 178.85±21.32ab 189.03±23.57abc 12.757<0.001
2.2 治療前血清IGF1、MMP9 水平與FIGO 分期的相關(guān)性 經(jīng)Spearman 相關(guān)性分析, 治療前宮頸癌患者血清IGF1、MMP9 水平與FIGO 分期呈正相關(guān)(r1=0.625,P1=0.024;r2=0.584,P2=0.039)。
2.3 治療前、 治療后血清IGF1、MMP9 水平 與治療前相比,治療后血清IGF1、MMP9 水平較低(P<0.05)。 見表2。
表2 治療前、治療后血清IGF1、MMP9 水平比較(±s,ng/mL)
表2 治療前、治療后血清IGF1、MMP9 水平比較(±s,ng/mL)
組別治療前治療后IGF1 126 126 n t P 189.68±26.54 63.47±10.25 49.795<0.001 MMP9 171.56±20.15 92.41±13.57 36.572<0.001
2.4 治療后進(jìn)展、無進(jìn)展患者血清IGF1、MMP9 水平 所有患者治療后1年內(nèi)進(jìn)展21 例,無進(jìn)展105例; 與治療后無進(jìn)展患者相比, 進(jìn)展患者血清IGF1、MMP9 水平較高(P<0.05)。 見表3。
表3 治療后進(jìn)展、無進(jìn)展患者血清IGF1、MMP9 水平比較(±s,ng/mL)
表3 治療后進(jìn)展、無進(jìn)展患者血清IGF1、MMP9 水平比較(±s,ng/mL)
組別進(jìn)展無進(jìn)展IGF1 21 105 n t P 102.36±18.69 55.69±6.97 19.814<0.001 MMP9 136.59±16.57 83.57±8.54 21.599<0.001
2.5 聯(lián)合檢測對治療后1年宮頸癌患者病情進(jìn)展的預(yù)測價值 根據(jù)宮頸癌患者治療后血清IGF1、MMP9 水平繪制ROC 曲線,結(jié)果顯示,IGF1、MMP9單獨(dú)檢測AUC 值分別為0.768、0.742,cut-off 值分別 為89.89 ng/mL、97.58 ng/mL; 將 血 清IGF1、MMP9 水平行Logistic 二元回歸擬合,返回預(yù)測概率Logit(P)作為獨(dú)立檢驗(yàn)變量,獲取聯(lián)合預(yù)測病情進(jìn)展AUC 值0.839 高于IGF1、MMP9 單一檢測的0.768、0.742(P<0.05)。 見表4。
表4 IGF1、MMP9 水平對病情進(jìn)展的預(yù)測價值
宮頸癌多由人乳頭瘤病毒(HPV)造成持續(xù)性感染所致, 在細(xì)胞學(xué)檢查正常的女性中HPV 感染率為10%~40%,與分娩次數(shù)、性行為等多種外界因素具有緊密聯(lián)系,且極易發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移,臨床應(yīng)尋找特異性標(biāo)志物,建立客觀病情監(jiān)測方案,指導(dǎo)臨床治療方案的制定,防止病情進(jìn)一步進(jìn)展[6-7]。
國外相關(guān)學(xué)者研究表明, 胰島素樣生長因子在乳腺癌等癌癥疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用, 臨床可通過其水平變化進(jìn)行臨床診斷及預(yù)測預(yù)后[8]。國內(nèi)劉曉偉等[9]報道顯示,IGF1 在乳腺癌組織中呈異常升高表達(dá)。 基于此,本研究對宮頸癌患者血清IGF1 水平進(jìn)行分析, 結(jié)果顯示隨著FIGO分期的提高, 其血清IGF1 水平呈逐漸升高趨勢,且二者具有明確相關(guān)性。其中FIGO 分期是準(zhǔn)確評估宮頸癌病情程度及發(fā)展的標(biāo)準(zhǔn), 有助于臨床病情評估,制定治療方案[10]。 IGF1 主要發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞生長、代謝、增殖、分化作用,能結(jié)合細(xì)胞表面相應(yīng)受體并激活下游信號通路,從而抑制腫瘤細(xì)胞凋亡,促使腫瘤進(jìn)一步生長,為腫瘤組織發(fā)生提供有利條件[11];而在宮頸癌患者中,IGF1 可對子宮頸上皮細(xì)胞的生長及抑癌基因p53 的表達(dá)造成影響,增加HPV 引發(fā)宮頸癌風(fēng)險,且FIGO 分期越高,宮頸癌病情越嚴(yán)重,有望成為特異性血清學(xué)標(biāo)志物。 同時, 腫瘤細(xì)胞發(fā)生浸潤轉(zhuǎn)移過程較為復(fù)雜,需對細(xì)胞外基質(zhì)、基底膜進(jìn)行降解,主要由蛋白水解酶完成,其中包括MMP9?;诖?,本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),宮頸癌患者M(jìn)MP9 水平會隨著FIGO 分期升高逐漸提升,呈明顯正相關(guān),與張瑞敏等[12]學(xué)者研究具有一致性。 針對上述研究結(jié)果進(jìn)行分析,MMP9 是由腫瘤組織與結(jié)締組織分泌,可對所有細(xì)胞外基質(zhì)成分進(jìn)行降解,從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[13];且MMP9 隨血液進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后, 對全身細(xì)胞外基質(zhì)、基底膜均具有降解效果,從而有利于腫瘤細(xì)胞的浸潤轉(zhuǎn)移,在腫瘤生長、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用,與臨床分期明顯相關(guān)。
另外,宮頸癌患者治療后病情逐漸緩解,血清IGF1、MMP9 水平會明顯降低, 且治療后療效較差的病情發(fā)生進(jìn)展患者血清因子水平高于無進(jìn)展患者, 表明上述2 個血清因子能從側(cè)面反映臨床治療效果,從而指導(dǎo)治療方案的調(diào)整,可作為指導(dǎo)宮頸癌病情程度、預(yù)后評估的新途徑。 為進(jìn)一步探究血清IGF1、MMP9 水平的檢測價值, 本研究通過ROC 曲線對預(yù)測宮頸癌病情進(jìn)展進(jìn)行分析, 結(jié)果顯示聯(lián)合預(yù)測AUC 值高于IGF1、MMP9 單一檢測,提示聯(lián)合檢測對預(yù)后預(yù)測有較高價值,為臨床盡早制定治療方案提供依據(jù),從而改善預(yù)后,提高生存質(zhì)量。
綜上所述,宮頸癌患者血清IGF1、MMP9 水平呈高表達(dá),且與FIGO 分期具有緊密聯(lián)系,臨床可通過聯(lián)合檢測對疾病進(jìn)展進(jìn)行預(yù)測, 從而制定相應(yīng)治療方案,改善預(yù)后。