兩種不同起始劑量帕立骨化醇治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的應用效果

章超群 盧進 張洪旭

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(SHPT)是維持性血液透析患者的常見并發(fā)癥[1]。SHPT導致患者血液全段甲狀旁腺激素(iPTH)水平升高，誘發(fā)鈣磷代謝及骨代謝紊亂，影響預后生存[2]。近年來臨床主要應用帕立骨化醇對SHPT進行治療，相比傳統(tǒng)藥物骨化三醇，帕立骨化醇可顯著降低iPTH水平，且對鈣磷代謝影響較小[3]。目前帕立骨化醇存在兩種給藥方案，即美國指南推薦方案：起始劑量按照0.04 μg/kg給藥，歐洲指南推薦方案：起始劑量按照[iPTH(pg/ml)/80]μg給藥[4]。值得注意的是，用藥劑量遞增仍有發(fā)生高鈣血癥、高磷血癥的風險，導致患者暫時性停藥，此時應調(diào)整患者個體化給藥劑量，以達到最佳效果維持iPTH低水平狀態(tài)。國內(nèi)SHPT透析患者應用帕立骨化醇治療尚處于起步階段，兩種給藥方案的效果及并發(fā)癥風險存在一定爭議。本研究探討兩種不同起始劑量帕立骨化醇治療SHPT的應用效果，從iPTH、血鈣、血磷水平及骨骼疼痛改善、并發(fā)癥的角度展開分析，為臨床用藥提供參考。

對象與方法

1.對象：選取2018年3月～2021年3月我院收治的合并SHPT的維持性血液透析患者81例。納入標準：(1)年齡18～65歲；(2)符合尿毒癥的診斷標準[5]；(3)符合血液透析的指征[6]；(4)入組前血液透析已持續(xù)3個月以上，透析治療無間斷，依從性良好；(5)透析期間繼發(fā)SHPT，符合SHPT診斷標準[4]。排除標準：(1)既往有甲狀旁腺疾病病史；(2)合并嚴重心、肺、腦、肝、血液、內(nèi)分泌、惡性腫瘤疾??；(3)合并局部或全身感染；(4)近1個月內(nèi)使用免疫抑制劑；(5)近1個月內(nèi)使用影響骨代謝、鈣磷代謝的藥物；(6)擬進行腎移植；(7)擬進行甲狀旁腺切除術。采用隨機數(shù)字表法將81例患者隨機分為A組(42例)和B組(39例)。A組男25例，女17例，年齡39～62歲，平均年齡(51.33±4.89)歲，平均BMI(22.27±1.58)kg/m2，平均透析時間(27.34±5.60)個月。B組男20例，女19例，年齡37～64歲，平均年齡(52.46±5.13)歲，平均BMI(21.86±1.79)kg/m2，平均透析時間(25.62±5.14)個月。兩組患者基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過我院倫理委員會審核批準，所有患者均知情同意。

2.方法

(1)治療方案：在治療開始前所有患者均進行2周的洗脫期。帕立骨化醇注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20183043，規(guī)格1 ml∶5 μg)。A組患者給藥方案：帕立骨化醇起始劑量0.04 μg/kg。B組患者給藥方案：帕立骨化醇起始劑量按照[iPTH(pg/ml)/80]μg計算。所有患者均每周透析3次，在每周第3次透析時給藥1次。在治療第2周、4周、6周的第2次血液透析時采集患者靜脈血，檢測相關指標(iPTH、血鈣、血磷)。根據(jù)患者上述指標水平變化，在治療第2周、4周、6周的第3次血液透析時調(diào)整帕立骨化醇注射液給藥劑量。調(diào)整方案：當血鈣<2.63 mmol/L且鈣磷乘積<65 mg2/dl2時，若iPTH水平無下降或下降<30%，帕立骨化醇加量50%；若30%≤iPTH≤60%，帕立骨化醇維持原給藥劑量；若iPTH水平下降>60%或<300 pg/ml，帕立骨化醇減量50%。當2.63 mmol/L≤血鈣<2.75 mmol/L且鈣磷乘積<65 mg2/dl2時，若iPTH水平無下降或下降<30%，帕立骨化醇維持原給藥劑量；若iPTH水平下降≥30%，帕立骨化醇減量20%。當血鈣≥2.75 mmol/L和(或)鈣磷乘積≥65 mg2/dl2時，無論iPTH水平如何，均暫時停藥1周，當血鈣<2.63 mmol/L時重新給藥。

(2)觀察指標：收集治療初始及治療第2周、4周、6周的第2次血液透析時所有患者的iPTH、血鈣、血磷指標，計算鈣磷乘積。在每個時間點分別評估患的者骨骼疼痛視覺模擬評分(VAS)，評分范圍0～10分，分數(shù)越高表示疼痛越劇烈。記錄每個時間點患者帕立骨化醇用藥劑量。觀察患者在治療期間的不良反應，如皮膚瘙癢、味覺障礙、暫時性停藥。

結 果

1.兩組患者血鈣、血磷、鈣磷乘積、帕立骨化醇用藥劑量、iPTH水平、骨骼疼痛VAS比較：在治療第2周、4周、6周，A組患者的帕立骨化醇用藥劑量較同組治療初始均增加，B組患者的帕立骨化醇用藥劑量較同組治療初始均減少，且A組與B組患者治療2周、4周、6周的帕立骨化醇用藥劑量同期比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；A組與B組患者的iPTH水平較同組治療初始均下降，且A組iPTH水平均高于B組同期(P<0.05)；A組與B組患者的骨骼疼痛VAS較同組治療初始均下降(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者血鈣、血磷、鈣磷乘積、帕立骨化醇用藥劑量、iPTH水平、骨骼疼痛VAS評分比較

2.兩組患者治療期間不良反應情況比較：兩組患者治療期間皮膚瘙癢、味覺障礙、暫時性停藥的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),但A組患者總不良反應發(fā)生率低于B組(P=0.033)。見表2。

表2 兩組患者治療期間不良反應情況比較[例，(%)]

討 論

隨著腎衰竭疾病進展，腎臟對鈣、磷清除率下降，25-羥維生素D3活性下降，引起代償性甲狀旁腺功能亢進，增加甲狀腺激素分泌，促進腎臟近曲小管對鈣、磷的吸收，從而提升血液中的鈣、磷水平[7-8]。本研究應用的帕立骨化醇屬于新型具有生物活性的維生素D類似物，目前對帕立骨化醇的作用機制研究較為明確[9]：一方面，帕立骨化醇與維生素D受體結合，通過維生素D信號通路，使25-羥維生素D3被運至腎皮質(zhì)部，在腎臟的25-羥維生素D3-1α-羥化酶和24-羥化酶的作用下，25-羥維生素D3被羥化為1，25二羥基維生素D3和24，25二羥基維生素D3，大大提升了25-羥維生素D3的生物活性；另一方面，帕立骨化醇可與鈣敏感受體結合，抑制甲狀旁腺激素的合成與分泌，降低血液中的甲狀旁腺激素水平，升高血鈣水平。國外多項研究結果均表示帕立骨化醇治療SHPT透析患者療效良好，可顯著降低iPTH水平，有效抑制甲狀旁腺功能亢進，降低骨骼疼痛VAS，減輕骨痛，緩解代謝性骨病的相關癥狀[10]。

目前帕立骨化醇的給藥起始劑量在國際上存在兩種主流方案，即美國指南推薦方案起始劑量0.04 μg/kg給藥、歐洲指南推薦方案起始劑量按照[iPTH(pg/ml)/80]μg給藥。本研究分析帕立骨化醇兩種給藥方案對SHPT透析患者的iPTH、血鈣、血磷水平及骨骼疼痛改善、并發(fā)癥的影響，期望尋找符合我國國情、適合我國臨床應用的給藥方案。結果顯示，兩組患者血鈣、血磷水平及鈣磷乘積在治療第2周、4周、6周比較差異無統(tǒng)計學意義，基本上達到臨床對于SHPT透析患者的血鈣、血磷的控制水平。進一步分析發(fā)現(xiàn)，在治療第2周、4周、6周，A組患者的帕立骨化醇用藥劑量較同組治療初始均增加，B組患者的帕立骨化醇用藥劑量較同組治療初始均減少，A組與B組患者的iPTH水平較同組治療初始均下降，且A組患者的iPTH水平均高于B組同期。分析原因為：A組給藥方案是從起始劑量0.04 μg/kg給藥，后續(xù)逐漸增加給藥劑量，這種給藥方案的優(yōu)點是起始劑量較小，高鈣、高磷血癥及總不良反應發(fā)生率低，患者耐受性好，治療方案相對溫和；缺點是起效慢，iPTH水平下降慢，后續(xù)藥物劑量的調(diào)整周期長。B組給藥方案是按照[iPTH(pg/ml)/80]μg給藥，給藥劑量隨著SHPT透析患者的iPTH水平波動而變化，當iPTH水平降低則適量減少帕立骨化醇給藥劑量。這種給藥方案的優(yōu)點是起效快，iPTH水平下降快；缺點是由于起始劑量大，不良反應發(fā)生率高，在治療初期2～4周患者易因出現(xiàn)高鈣、高磷血癥而不得不暫時性停藥，藥物調(diào)整頻繁，需重視不良反應的監(jiān)測。本研究結果顯示，兩組患者治療期間皮膚瘙癢、味覺障礙、暫時性停藥的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義，但A組的總不良反應發(fā)生率偏低。

綜上所述，兩種不同起始劑量帕立骨化醇給藥方案均可顯著降低血液透析SHPT患者的iPTH水平，有效減輕骨骼疼痛癥狀。但帕立骨化醇按照起始劑量0.04 μg/kg給藥，后續(xù)逐漸增加給藥劑量，起始劑量較小，高鈣、高磷血癥及總不良反應發(fā)生率較低，患者耐受性更好。無論采用何種給藥方案，臨床均應監(jiān)測患者iPTH、血鈣、血磷水平，實施個體化給藥方案，減少帕立骨化醇高劑量引起的高鈣、高磷血癥，避免暫時性停藥。