心力衰竭與急性腎損傷

劉琪星 李月紅

急性心力衰竭(AHF)是因冠狀動脈疾病、心肌炎、心臟瓣膜疾病等導致的急性心功能不全，患者會出現(xiàn)憋氣、呼吸困難、水腫等臨床癥狀，常合并急性腎損傷(AKI)，與預后密切相關。急性失代償性心力衰竭(簡稱心衰)美國國家數(shù)據(jù)庫中118 465例需住院的心衰患者，有63.6%存在中度以上腎功能損傷[估算的腎小球濾過率(eGFR)≤59 ml·min-1·(1.73 m2)-1][1]。腎功能異常導致的容量負荷增加、代謝性酸中毒、電解質(zhì)紊亂等加重心臟功能惡化，心腎之間的相互作用稱為“心腎綜合征(CRS)”。急性透析質(zhì)量指導組(ADQI)將CRS分為6型：1型為AHF導致的AKI，2型為慢性心衰導致的慢性腎臟病(CKD)，3型為AKI引起的AHF，4型為CKD導致的慢性心衰，5型為全身性疾病導致的急性心腎功能不全，6型為全身性疾病導致的慢性心腎功能不全[2]。本文主要探討AHF導致AKI(即1型CRS)的病理機制及治療策略。

一、病理機制

1.血流動力學因素：血流動力學紊亂是AHF導致AKI的重要因素，其機制主要包括腎臟血流灌注減少和靜脈回流障礙。AHF發(fā)生時心輸出量下降，腎臟血流灌注隨之減少，腎臟管球反饋通過收縮入球小動脈、舒張出球小動脈，升高有效濾過壓，維持GFR相對恒定。血流灌注減少超過了腎臟調(diào)節(jié)能力，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活，腎小球和腎小管血管收縮引起腎臟缺血缺氧，甚至腎小管壞死，GFR降低致尿量減少，水鈉潴留，血容量增加，心臟前負荷增加，上述過程形成惡性循環(huán)。

心臟泵血功能不足和腎臟血流灌注減少難以完全解釋CRS的病理機制。ADHERE研究發(fā)現(xiàn)在心臟收縮功能受損和保留的AHF患者中，血清肌酐水平升高發(fā)生率接近[3]。ESCAPE研究433例心衰患者發(fā)現(xiàn)，心臟指數(shù)與基線腎功能無相關性，心臟指數(shù)升高并未改善腎功能的愈后，右心房壓力升高與基線腎功能有相關性[4]。心衰使血液回流瘀滯，中心靜脈壓(CVP)即右心房壓力升高，腎靜脈回流受阻，腎靜脈壓升高使腎小囊靜水壓和腎小管內(nèi)壓力升高，導致GFR下降。長期腎靜脈高壓引起腎小球硬化、腎小管和腎間質(zhì)水腫及纖維化等，進一步加重腎功能損傷。此外，腹內(nèi)壓升高與腎功能損傷相關。Mullens等[5]研究發(fā)現(xiàn)在腹內(nèi)壓升高的AHF患者中，腹內(nèi)壓降低與腎功能改善相關，其他血流動力學參數(shù)如CVP、平均動脈壓、肺毛細血管楔壓、心臟指數(shù)等與腎功能改善無關。

2.神經(jīng)內(nèi)分泌因素：血液動力學紊亂可以誘發(fā)RAAS激活、抗利尿激素增加、交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮等。交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮使腎臟血管收縮，腎臟血流灌注減低刺激RAAS激活，血管緊張素Ⅱ、醛固酮釋放增加導致全身血管收縮和水鈉潴留。垂體后葉在滲透壓感受器或動脈壓力感受器調(diào)節(jié)下釋放更多抗利尿激素，抑制腎臟集合管對水的重吸收，導致血容量增加，容量負荷和循環(huán)阻力增加進一步加重循環(huán)瘀滯和心臟負荷。

3.其他因素：CRS患者中體液潴留導致的臟器水腫、交感神經(jīng)興奮、應激反應、毒素堆積、內(nèi)皮細胞損傷、免疫系統(tǒng)激活和炎癥因子釋放等可誘導全身性慢性炎癥反應，造成心腎損傷。腎損傷使促紅細胞生成素水平下降，導致腎性貧血，對心衰和腎病進展有負面影響。慢性腎損傷使磷排泄和活性維生素D生成減少，血磷水平上升和血鈣水平下降刺激甲狀旁腺激素分泌和成纖維細胞生長因子(FGF)23產(chǎn)生，進而對心臟產(chǎn)生一定的毒性作用。

二、治療

1.改善血流動力學：血流動力學紊亂包括容量負荷增加、心肌收縮力減弱和心輸出量降低等。利尿或超濾有助于在心衰急性期快速減低循環(huán)容量，減輕心臟負荷。正性肌力藥物、β受體阻滯劑、植入型心律轉復除顫器(ICD)和心臟再同步化治療(CRT)等有助于心功能恢復，減輕腎功能損傷[6]。

袢利尿劑糾正容量負荷是AHF的基礎治療方法。ESCAPE試驗發(fā)現(xiàn)心衰患者使用高劑量利尿劑與腎功能惡化顯著相關，但患者180天死亡率反而顯著降低[7]。ROSE-AHF試驗對心衰患者采用高劑量利尿劑同樣導致了腎功能惡化，但腎小管損傷生物標志物[如中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)、近端腎小管溶酶體酶(NAG)、腎損傷分子1(KIM-1)]水平升高與腎功能惡化并不相關[8]。提示即使出現(xiàn)一定程度腎功能下降，進行充分的利尿治療仍有助于改善患者總體預后。

超濾是用反滲透膜將水和鈉從血液中濾出，緩解AHF時的容量超負荷，適用于利尿藥抵抗的患者。CARRESS-HF研究發(fā)現(xiàn)1型CRS患者接受超濾治療96小時后，造成的血清肌酐水平增加顯著低于利尿劑組，體重變化無明顯差異，超濾組不良反應發(fā)生率顯著高于利尿劑組[9]。CARRESS-HF研究中治療方式固定，AVOID-HF研究納入的是住院心衰患者,使用調(diào)整性超濾或利尿劑治療，結果顯示超濾組心衰復發(fā)率和心血管疾病發(fā)病率更低，但不良反應發(fā)生率更高[10]。兩者結果的不同與入組患者病情和治療方式差異有關，1型CRS患者建議優(yōu)先選擇利尿治療。

正性肌力藥可提高心肌收縮力和心輸出量，短期可改善AHF癥狀，但伴有心律失常及心肌缺血等不良反應。ROSE-AHF研究結果證實相較于安慰劑，低劑量多巴胺加利尿治療并不能改善AHF合并腎功能受損患者的腎功能和臨床預后[11]。

β受體阻滯劑、ICD和CRT對CRS療效的研究對象主要為心衰合并CKD患者。β受體阻滯劑可降低心肌耗氧量、抗心律失常、降低血壓，改善慢性心衰合并CKD患者預后。一項回顧性Meta分析顯示，心衰伴CKD患者使用β受體阻滯劑的全因死亡率相對風險下降28%，心血管相關死亡率相對風險下降34%[12]。

ICD在心衰患者中的作用被廣泛證實，但在心衰合并CKD患者中仍存在爭議，因其伴隨更高的并發(fā)癥風險，如感染、出血、中心靜脈狹窄等。一項基于初級預防而植入ICD的CKD患者Meta分析顯示，eGFR>60 ml·min-1·(1.73 m2)-1患者中植入ICD與生存獲益相關，而eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1患者中則無相關性[13]。CKD尤其是終末期腎病患者植入ICD時要評價風險和獲益比。CRT是將電級植入左右心室，使其同步收縮增加心臟射血能力，減少二尖瓣反流。CRT可逆轉心衰合并CKD患者的心室重構，改善左心室舒張容積和射血分數(shù)[14]。

2.神經(jīng)內(nèi)分泌機制治療策略：抗利尿激素受體拮抗劑對心腎功能改善作用有限。TACTICS-HF研究發(fā)現(xiàn)在標準劑量呋塞米治療的基礎上，加用托伐普坦能增加AHF患者的體液排出，但其預后并未改善，治療過程中更易發(fā)生腎功能惡化[15]。

鈉尿肽在AHF時分泌增加，有舒張血管和促進水鈉排泄的作用。內(nèi)源性鈉尿肽難以抵抗RAAS激活導致的血管收縮和水鈉潴留。奈西立肽是腦鈉肽(BNP)的同源重組藥，臨床試驗表明奈西立肽無法顯著緩解AHF患者的呼吸困難及降低再住院率和死亡率，與低血壓發(fā)生率相關[16]。ROSE-AHF試驗在利尿基礎上增加低劑量奈西立肽，結果發(fā)現(xiàn)其對腎功能改善和臨床預后均無影響。

RAAS拮抗藥物包括血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)和醛固酮拮抗劑(MRA)等，很多臨床數(shù)據(jù)證明這些藥物在慢性心衰伴CKD患者中，能延緩CKD進展和改善心功能[6]。一項對AKI患者的回顧性分析結果表明，ACEI/ARB能降低全因死亡率，減少AKI復發(fā)、減緩CKD進展[17]。ARNI是將沙庫巴曲和纈沙坦組合而成的藥物，可作用于多條通路，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于射血分數(shù)降低型心衰(HFrEF)的治療。沙庫巴曲通過抑制腦啡肽酶的水解作用增加利鈉肽、緩激肽、血管活性肽等物質(zhì)，與纈沙坦聯(lián)合能夠更好地利尿、舒張血管、降低血壓、減輕心臟負荷。PARADIGM-HF和PARAGON-HF是ARNI在心衰患者中兩個最大的臨床試驗，其研究結果顯示除改善心血管疾病預后外，ARNI相較于ACEI或ARB還能減緩eGFR下降。既往有回顧性Meta分析也證實在心衰伴CKD患者中ARNI有更好的腎臟保護作用[18]。

對1型CRS病理機制的深入研究出現(xiàn)了一些有潛力的新療法。新型MRA如非奈立酮，與ACEI/ARB合用能減少醛固酮逃逸，使心腎功能有更好的長期獲益。EMPHASIS-HF臨床試驗中，加用非奈利酮組心衰再住院率和心血管因素導致的死亡率均顯著降低，對eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1的患者同樣適用[19]。新活素是我國研發(fā)的人源重組BNP藥物，在心衰和心肌梗死患者中，新活素能顯著提高療效、改善心肌功能和縮短住院時間，且不增加低血壓和腎功能損傷等不良反應的發(fā)生率[20]。

三、早期監(jiān)測方法

心衰和腎功能損傷的生物標志物檢測有助于預測CRS發(fā)生和早期診斷。肌鈣蛋白和BNP已用于AHF的診斷，腎臟生物標志物有助于全面評估腎臟損傷，包括腎小球和腎小管損傷，如胱抑素C、尿白蛋白、組織金屬蛋白酶抑制因子(TIMP)、胰島素樣生長因子結合蛋白(IGFBP7)、血清/尿NGAL、NAG、KIM-1等。臨床研究結果表明胱抑素C、尿白蛋白、NGAL、NAG等對CRS有一定的診斷和預后評估價值[6]。

靜脈回流瘀滯和心臟泵功能與腎臟損傷相關，超聲檢查可無創(chuàng)獲得血流動力學和心臟相關參數(shù)，包括CVP、肺動脈壓、肺毛細血管楔壓、心輸出量、射血分數(shù)、心室直徑等。一項納入30 681例患者(其中2 512例患者有至少1種CRS)且至少有1次超聲檢查結果的研究顯示，左心室射血分數(shù)降低、肺動脈壓升高和右心室直徑增大是CRS發(fā)生率增加的獨立影響因素[21]。Lida等[22]用腎臟多普勒超聲監(jiān)測腎臟血流，發(fā)現(xiàn)在AHF患者中，有連續(xù)性腎內(nèi)血流模式的患者1年生存率>95%，非連續(xù)性腎內(nèi)血流模式患者1年生存率<40%。其他參數(shù)如腎動脈阻力指數(shù)、腎臟灌注指數(shù)與CRS預后無關。

解決體液負荷超載是治療CRS的關鍵，但如何準確定量評估體液負荷仍未解決。生物電阻抗法矢量分析法(BIVA)是無創(chuàng)檢查技術，通過在手腕和腳踝放置電級施加電壓得到人體電阻以評估體液負荷。BIVA和BNP可用于AHF患者，在使用高劑量利尿劑患者中，BIVA監(jiān)測能降低AKI發(fā)生率，與BIVA有助于更精確調(diào)控體液負荷有關。除BIVA外，植入或侵入式血流動力學監(jiān)測也可評估體液負荷，但缺乏臨床應用證據(jù)。

四、小結

綜上，AHF通過血流動力學紊亂和神經(jīng)內(nèi)分泌機制導致AKI發(fā)生，利尿劑是1型CRS最主要的治療手段，可緩解容量超負荷，在心衰伴腎功能損傷患者中增大利尿劑劑量有加重腎功能惡化的風險，利尿劑抵抗時超濾是較好的選擇。RAAS拮抗藥有助于改善患者預后。多維CRS評估的建立與早期應用，如腎損傷生物標志物、CVP、左心室射血分數(shù)、體液負荷狀態(tài)監(jiān)測等有助于全面評估CRS，使CRS診治兼顧心腎的相互作用。新型有潛力的治療藥物如沙庫巴曲纈沙坦、新活素、非奈立酮等需進一步探討其療效和安全性。