沙庫巴曲纈沙坦對慢性心力衰竭患者運動耐量的影響

李文邦 劉希金 劉佳月 張美美 許艷梅 馮玉寶

慢性心力衰竭(CHF)是一種源于心臟超負(fù)荷和損傷而導(dǎo)致的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、液體潴留、運動耐量降低等。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的過度興奮是導(dǎo)致心室結(jié)構(gòu)變化和疾病進(jìn)展的重要生理機(jī)制[1]。沙庫巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)，已被納入臨床實踐指南，用于管理射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)。沙庫巴曲纈沙坦可抑制RAAS，增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)，從而減輕患者心臟負(fù)擔(dān)，改善癥狀。心肺運動試驗(CPET)可同時測量呼吸、心血管及骨骼肌系統(tǒng)的整體運動情況。有研究表明，通過心肺運動試驗(CPET)可發(fā)現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者氣體代謝異常[2]，對癥狀不顯著的患者，可指導(dǎo)早期臨床診斷。CPET中的PeakVO2和心輸出量(CO)是CHF患者風(fēng)險分層及預(yù)后評估的強(qiáng)有力指標(biāo)。Corrieri等[3]分析了231例心力衰竭(HF)患者和265例健康志愿者的CPET結(jié)果，發(fā)現(xiàn)運動中期PeakVO2和CO預(yù)示著運動峰值并可識別嚴(yán)重的HF患者。本研究通過CPET聯(lián)合心臟超聲檢查評估沙庫巴曲纈沙坦對CHF患者運動耐量的改善情況。

對象與方法

1.對象：2020年3月～2021年3月就診于我院的CHF患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》中的CHF診斷標(biāo)準(zhǔn),紐約心臟病學(xué)會(NYHA)分級Ⅱ～Ⅲ級；(2)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<50%；(3)入院前已常規(guī)應(yīng)用ACEI或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑治療時間均≥4周；(4)心率>55次/分；(5)年齡≤65歲；(6)平素?zé)o規(guī)律運動訓(xùn)練。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、急性心力衰竭；(2)對ACEI、沙庫巴曲纈沙坦等藥物過敏；(3)近期使用糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥；(4)合并其他未控制的疾病；(5)肝腎等重要臟器嚴(yán)重功能障礙；(6)電解質(zhì)紊亂；(7)生命體征不穩(wěn)定。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和試驗組，每組各40例。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)治療方法：對照組患者給予基礎(chǔ)抗CHF治療，可選藥物包括β受體阻滯劑、ACEI或ARB、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、洋地黃制劑等；試驗組患者在給予基礎(chǔ)抗CHF治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦(已規(guī)律服用ACEI/ARB者，沙庫巴曲纈沙坦治療前停用36 h以進(jìn)行藥物洗脫)口服，初始劑量50 mg，每日2次,待患者耐受2周后調(diào)整為100 mg，每日2次,逐漸過渡至維持劑量200 mg,每日2次，根據(jù)心率、血壓調(diào)整用藥劑量。兩組患者的治療療程均為6個月。

(2)觀察指標(biāo)：收集所有患者治療前后的靜息心率、血壓、BMI及血漿氨基末端腦利尿鈉肽前體(NT-proBNP)水平、LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)。所有患者均完成治療前及治療6個月后的CEPT，CPET采用瑞士schiller公司生產(chǎn)的心肺運動測試系統(tǒng),運動器械為功率自行車,根據(jù)受試者的心肺功能狀態(tài)和日?；顒幽芰Γ捎眠f增功率(Ramp)運動方案,選擇適合的功率負(fù)荷，在有經(jīng)驗的醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行癥狀限制性最大量CPET，檢測指標(biāo)包括無氧閾值(AT)、峰值攝氧量(PeakVO2)、公斤攝氧量(VO2/kg)、二氧化碳通氣當(dāng)量(VE/VCO2)斜率、峰值氧脈搏(PeakO2)、代謝當(dāng)量(MET)及峰值心率。

結(jié) 果

1.兩組患者基線資料比較：兩組患者性別、年齡、病史、吸煙、飲酒、CHF病程、用藥情況、心功能分級、血脂、胱抑素C、腎功能比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.兩組患者治療前后靜息心率、血壓及BMI比較：治療前后同期兩組患者靜息心率、血壓、BMI比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后靜息收縮壓、舒張壓均低于同組治療前(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后靜息心率、血壓及BMI比較

3.兩組患者治療前后心功能比較：治療前兩組患者心功能各項指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后試驗組患者LVEDD、LVESD、NT-proBNP水平均低于同期對照組(P<0.05)。兩組患者治療后LVEDD、LVESD、NT-proBNP水平均低于同組治療前，LVEF均高于同組治療前(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后心功能比較

4.兩組患者CPET結(jié)果比較：治療前兩組患者CPET結(jié)果比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后試驗組患者PeakVO2、VO2/kg、峰值心率、PeakO2、AT、MET均高于對照組(P<0.05)，治療后兩組患者VE/VCO2斜率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對照組患者治療后峰值心率低于同組治療前，VE/VCO2斜率高于同組治療前(P<0.05)，而對照組患者治療前后PeakVO2、VO2/kg、PeakO2、AT、MET比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。試驗組患者治療后VO2/kg、AT、MET均高于同組治療前(P<0.05)，而PeakVO2、峰值心率、VE/VCO2斜率、PeakO2與同組治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者CPET結(jié)果比較

討 論

CHF患者的住院率和死亡率均較高，生活質(zhì)量、運動耐量及遠(yuǎn)期預(yù)后均較差。心臟重構(gòu)是CHF進(jìn)展的中心過程，因此，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)成為治療CHF的主要目標(biāo)。沙庫巴曲纈沙坦具有抵消血管緊張素Ⅱ的作用及增加利鈉肽的活性，起到利鈉、利尿、擴(kuò)張血管及預(yù)防心臟重構(gòu)的作用。根據(jù)PARADIGM-HF試驗結(jié)果，沙庫巴曲纈沙坦已被證明可以改善HFrEF患者的生活質(zhì)量并延長壽命[4]。還有相關(guān)研究表明，ARNI可逆轉(zhuǎn)心肌纖維化和心肌肥厚，從而使心肌病患者的血流動力學(xué)和心功能得到改善。PROVE-HF和EVALUATE-HF兩項前瞻性試驗結(jié)果均表明，沙庫巴曲纈沙坦治療后HFrEF患者逆向心臟重構(gòu)的生物標(biāo)志物和超聲心動圖參數(shù)顯著改善[5]。與上述研究結(jié)果一致，本研究中，沙庫巴曲纈沙坦治療6個月后試驗組患者LVEDD、LVESD、NT-proBNP水平均低于同期對照組，試驗組和對照組患者治療6個月后靜息收縮壓、舒張壓均低于同組治療前，提示沙庫巴曲纈沙坦與ACEI/ARB同樣具有降壓作用。

CPET可同時反映運動過程中呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)的主要功能[6]。在CPET中，峰值運動能力被定義為“心血管系統(tǒng)向運動骨骼肌輸送氧氣和運動肌肉從血液中提取氧氣的最大能力”。因此，運動耐量由3個因素決定：肺氣體交換、心血管功能、外周血管樹和骨骼肌代謝[7]。PeakVO2反映了機(jī)體吸收、運輸及使用氧氣的最大能力，定義了機(jī)體的功能性有氧能力。本研究中，治療6個月后試驗組患者peakVO2高于同期對照組，表明試驗組患者機(jī)體功能性有氧能力較對照組改善。既往研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦誘導(dǎo)的PeakVO2增加與舒張早期二尖瓣血流速度/舒張早期二尖瓣瓣環(huán)血流速度比值(ΔE/E’)的降低及三尖瓣環(huán)收縮期峰值速度(ΔSa)的增加顯著相關(guān)[11]。AT反映亞極量運動負(fù)荷，能敏感地提供組織氧的供需平衡信息,較準(zhǔn)確地評價患者運動過程中無氧代謝能力和心肺功能。心肺功能良好患者的呼吸AT接近其PeakVO2。本研究中，治療6個月后試驗組AT高于同期對照組，表明試驗組患者運動過程中無氧代謝能力和心肺功能較對照組改善。MET是反映心功能和運動強(qiáng)度的指標(biāo)。本研究中，治療6個月后試驗組MET高于同期對照組，表明試驗組患者心功能和運動強(qiáng)度較對照組改善，即試驗組患者運動耐量較對照組改善。

心臟病患者功能反應(yīng)異常的主要原因是心輸出量和外周氧擴(kuò)散受損。對于CHF患者而言，因其每搏量降低，對各組織器官供氧能力下降，使其運動耐量受到影響。運動不耐受通常表現(xiàn)為較低的PeakVO2、AT和PeakO2。趙小鋒等[9]對120例擴(kuò)張型心肌病的HF患者的研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦對其運動耐量有改善作用。蘇瑤等[10]對80例擴(kuò)張型心肌病合并心力衰竭患者的研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦可有效改善其運動耐量和心功能。Nakou等[8]對48例LVEF≤35%和NYHA心功能分級Ⅱ/Ⅲ級的HF患者的研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦治療后患者PeakVO2和運動持續(xù)時間顯著增加。一項對42例LVEF≤40%的CHF患者進(jìn)行的前瞻性評估研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦治療明顯提高CHF患者的運動能力，顯著改善其PeakVO2，降低VE/VCO2斜率[11]。本研究中，相較于基礎(chǔ)抗CHF治療，沙庫巴曲纈沙坦治療后能進(jìn)一步升高PeakVO2、VO2/kg、峰值心率、PeakO2、AT、MET，降低LVEDD、LVESD、NT-proBNP水平?？赡軝C(jī)制為：首先，沙庫巴曲纈沙坦是將沙庫巴曲和纈沙坦以1∶1比例混合而成的共晶體，作用于RAAS和中性肽鏈內(nèi)切酶系統(tǒng)，沙庫巴曲通過抑制腦啡肽酶，減緩利鈉肽、緩激肽及其他肽的降解。心鈉肽(ANP)和腦鈉肽(BNP)通過與利鈉肽受體結(jié)合和增加環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的生成，從而發(fā)揮利尿、利鈉、擴(kuò)張血管、降低心臟前后負(fù)荷、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的作用[12]。其次，ANP和BNP也可抑制腎素和醛固酮的分泌。再次，纈沙坦為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ受體(AT1受體)，抵消血管緊張素Ⅱ的作用及增加利鈉肽活性，降低交感神經(jīng)興奮性，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，減少血管收縮、鈉水潴留，有效降低NT-ProBNP水平，使?jié)u進(jìn)性心室重構(gòu)減弱和心肌纖維化、心室肥大減少；又可促進(jìn)血管緊張素Ⅱ與非ATI受體的結(jié)合，通過拮抗ATI的作用促進(jìn)血管舒張，增加血容量，減輕心臟負(fù)荷，延緩心房纖維化發(fā)展[13]，故沙庫巴曲纈沙坦能使CHF患者心功能得到改善、循環(huán)血量灌注增加，各器官缺氧狀態(tài)改善，增加機(jī)體代謝率，從而使患者運動耐量提高。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦可改善CHF患者的心肺功能及運動耐量，且效果優(yōu)于傳統(tǒng)抗CHF藥物。但由于本研究納入的病例數(shù)較少且觀察時間較短，可能存在偏差，將來需進(jìn)一步研究驗證。