分支胰管型胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液瘤的診治進展

劉勇 孔瑞 孫備

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院胰膽外科，哈爾濱 510000

【提要】 隨著現(xiàn)代化醫(yī)療水平及健康意識的提升，分支胰管型胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(BD-IPMN)的檢出率顯著增加，但由于該腫瘤具有低惡變潛能，因此成為了胰腺外科醫(yī)師關注的熱點之一。國內(nèi)外已頒布了多個不同版本的BD-IPMN診療指南，從較為激進的手術治療到趨于定期隨訪的非手術治療，但在外科切除和隨訪之間的爭議仍不斷。筆者根據(jù)最新指南和臨床研究進展，從該疾病的手術治療和隨訪等方面總結(jié)不同指南之間的差異，旨在進一步規(guī)范診療方案。

胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm,IPMN)是一種相對少見的胰腺囊性腫瘤，起源于胰腺導管上皮，呈乳頭狀生長，分泌大量黏液，具有癌變的生物學行為，可引起主胰管和(或)分支胰管進行性擴張或囊變[1]。臨床上往往把胰管與腫瘤的關系作為診斷依據(jù)，根據(jù)病變累及部位不同分為主胰管型IPMN(main duct IPMN,MD-IPMN)、分支胰管型IPMN(branch duct IPMN,BD-IPMN)和混合型IPMN(mixed type IPMN,MT-IPMN)。MD-IPMN和MT-IPMN存在較高惡變風險，一般建議手術治療；而BD-IPMN惡變率相對較低，且多好發(fā)于老年人，故臨床上多建議確診后進行長期隨訪和復查。大多數(shù)BD-IPMN都是偶然發(fā)現(xiàn)，常不伴胰腺相關癥狀。隨著現(xiàn)代影像技術的發(fā)展，BD-IPMN檢出率有所增加，但診斷精度仍然很低，加之腫瘤本身的復雜性，致使國內(nèi)外指南對其診治和隨訪策略的制定仍未統(tǒng)一標準。

一、BD-IPMN的診治指南

2006年國際胰腺病協(xié)會(International Association of Pancreatology ,IAP)發(fā)布了第一份關于IPMN治療的國際指南——仙臺指南。首次強調(diào)惡性腫瘤風險增加的相關特征，并提出了胰腺黏液性腫瘤高危因素(high-risk stigmata,HRS)的概念。建議腫瘤直徑>30 mm或出現(xiàn)腫瘤相關癥狀的患者進行手術治療。然而，在這種標準下切除的腫瘤，惡性僅占手術病例的1/3，導致大量IPMN過度治療。因此IAP在2012年福岡指南中引入了可疑特征(worrisome features,WFs)的概念，“可疑特征”并不代表手術的絕對適應證，但建議進一步EUS檢查，疑是惡性腫瘤時，才考慮外科手術切除。福岡指南大部分推薦還是基于專家共識，缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。2017年IAP進一步更新福岡指南[2]，將反映生物學行為的指標納入危險因素，其中高危因素為：(1)梗阻性黃疸；(2)強化壁結(jié)節(jié)≥5 mm；(3)主胰管擴張>10 mm。具有以下可疑特征時應做EUS進一步評估：(1)胰腺炎病史；(2)囊腫直徑≥30 mm；(3)強化壁結(jié)節(jié)<5 mm；(4)囊壁增厚強化；(5)主胰管擴張5～9 mm；(6)血清CA19-9升高；(7)胰管直徑變化明顯；(8)腫瘤生長速度>5 mm/2年；(9)胰周淋巴結(jié)腫大。該修訂指南推薦手術特征為：存在至少一種“高危因素”或存在至少一種“可疑特征”且EUS檢查陽性。同時考慮到腫瘤進展累積風險較高，年齡<65歲且病變>20 mm的BD-IPMN患者也推薦手術切除，建議不符合此類標準的BD-IPMN，根據(jù)腫瘤大小給予影像學監(jiān)測進行隨訪。

2013年歐洲研究小組發(fā)布了關于胰腺囊性腫瘤第一份專家共識，隨即在2018年基于循證醫(yī)學證據(jù)及時更新這份指南[3]。該指南借鑒IAP建立的HRS和WFs概念，提出了絕對手術指征和相對手術指征(表1)。建議手術治療指征為：(1)存在至少一項絕對手術指征；(2)有一項或以上的相對手術指征且無嚴重合并癥；(3)存在嚴重合并癥，但有2項或以上相對手術指征。對缺乏手術適應證的患者，建議進行定期隨訪。對比2013版歐洲專家共識，2018版歐洲指南對于BD-IPMN手術治療更加保守。雖然最新歐洲指南稱作循證醫(yī)學指南，但大多數(shù)還是基于回顧性研究，缺乏隨機對照研究等高級別證據(jù)支持，其可靠性有待進一步研究證明。

表1 國內(nèi)外關于分支胰管型胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液瘤診治指南

2015年美國胃腸病協(xié)會(American Gastroenterological Association，AGA)發(fā)表無癥狀胰腺囊性腫瘤治療指南[4]。與其他指南建議截然不同，AGA指南建議：(1)無癥狀腫瘤存在胰管擴張、實性成分等風險，和(或)EUS疑示惡性才考慮手術；(2)無論腫瘤大小，均2年隨訪一次；(3)隨訪5年腫瘤無進展或者不再適合手術時(合并嚴重疾病或預期壽命較短者)可停止隨訪?？梢夾GA指南對BD-IPMN手術治療更加保守，甚至建議隨訪5年后無進展可停止隨訪監(jiān)測，旨在進一步篩選出無需手術治療的胰腺腫瘤。因此BD-IPMN的臨床決策更加“撲朔迷離”。

2015年中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組發(fā)布關于胰腺囊性腫瘤的指南[5]，基于BD-IPMN不侵犯主胰管且惡變傾向相對較低，推薦腫瘤直徑<30 mm患者可隨訪觀察；若主胰管輕度擴張(5～9 mm)的患者合并其他危險因素，可根據(jù)情況決定是否手術。當患者出現(xiàn)惡變高危因素時，需積極手術處理。對于有嚴重合并癥的高齡患者，若僅腫瘤直徑>30 mm一項高危因素，則可繼續(xù)隨訪，但隨訪頻次應適當增加(表1)。近年來隨著醫(yī)療水平的不斷進步，發(fā)現(xiàn)并不是所有長期隨訪的BD-IPMN都有惡變的風險，因此應該充分權(quán)衡停止隨訪與監(jiān)測成本之間的利弊，科學制定最低風險亞群來作為停止隨訪的標準。

以上指南大多經(jīng)過多次修訂，僅有歐洲指南基于循證醫(yī)學研究，而關于BD-IPMN的研究證據(jù)水平較低，尚無可靠的指標或方法對其惡變與否做出準確的判斷，也無法有效預測其病程的進展。截至目前無一個指南具有主導地位，筆者認為2017版福岡指南和2018版歐洲指南對該疾病的管理應該是最理想的指導方針。

二、BD-IPMN患者手術管理

IAP、AGA和歐洲指南均描述了BD-IPMN手術的適應證，對于惡變風險較高的患者，手術治療仍是最佳選擇。因此術前懷疑惡性腫瘤的患者，手術采用胰腺癌切除模式(標準腫瘤切除加淋巴結(jié)清掃)，同時保證R0切除[6-7]。對于部分低風險病灶但患者強烈要求手術治療的病例，可行保留器官功能的腫瘤切除術，此手術方式最大限度保留胰腺外分泌和內(nèi)分泌功能，但增加了術后胰瘺和腫瘤復發(fā)等風險，術前需充分權(quán)衡利弊，術后密切觀察，并警惕相關并發(fā)癥發(fā)生[9]。BD-IPMN手術策略必須考慮到兩個方面：病變多灶性和胰腺殘端處理。對于多病灶而言，由于每個病灶都具有獨立惡變風險且不受多病灶影響[8-9]，因此指南建議多病灶處理類似于單病灶處理方式。如多病灶局限于胰腺某一特定區(qū)域，可行節(jié)段性胰腺切除術(即胰十二指腸或胰腺遠端切除術)；若多病灶散在分布，術前不能準確判斷病變性質(zhì)及范圍者，術中應移除惡變風險最高的病變。盡管不能阻止殘余病灶的進展，但指南并不推薦預防性全胰腺切除來治療多病灶病例。同時還需注意主胰管受累情況，必要時可行術中冷凍來決定手術切除范圍，若術中切緣病理診斷為重度不典型增生或癌，則需進一步擴大切除；若術中冷凍病理顯示腫瘤上皮細胞缺失，此時腫瘤可能尚未切凈，則需進一步擴大切除，甚至進行全胰腺切除術。對于有明確胰腺導管腺癌家族史的患者，因其腫瘤惡變率較高，應考慮降低全胰腺切除術的標準[10-11]。

三、BD-IPMN患者的隨訪策略

1．BD-IPMN患者的非手術隨訪策略：目前BD-IPMN的研究大多來自于手術治療的病例，具有一定選擇偏倚，惡變率被遠遠高估，造成手術方案過于激進。同時，殘留胰腺也并非意味著無復發(fā)和惡變的風險，加之胰腺手術創(chuàng)傷大，術后并發(fā)癥發(fā)生率和圍術期死亡率均較高，醫(yī)師往往無法確定最佳手術時機。但事實上從隨訪到真正進行手術切除的BD-IPMN患者惡變率僅約1%[12]，在隨訪無HRS或WFs的BD-IPMN病例中，5年后出現(xiàn)HRS或WFs的風險不足5%，且HRS或WFs的進展速度極為緩慢，而其他死亡原因遠高于腫瘤惡變相關死亡率，大多數(shù)BD-IPMN非手術治療被證實是有據(jù)可依[13]。因此國際上提出了關于非手術治療BD-IPMN的隨訪意見(表2)。對于多病灶患者，應依據(jù)最大腫瘤直徑的大小。雖然目前國內(nèi)外指南均缺乏客觀臨床研究證據(jù)，但考慮到胰腺手術對患者預期壽命的負面影響遠大于低風險BD-IPMN本身的影響，暫不推薦低風險腫瘤預防性切除，因此BD-IPMN的臨床隨訪極為重要。

2．BD-IPMN患者的術后隨訪策略：BD-IPMN的發(fā)展與其自身的基因缺陷關系密切，造成術后殘留的胰腺仍會出現(xiàn)新的病灶，甚至有發(fā)展成胰腺導管腺癌的風險，但胰腺囊性腫瘤的預后整體好于胰腺導管腺癌[14]。研究表明，術后病理級別與腫瘤復發(fā)密切相關，若BD-IPMN發(fā)生惡變，則復發(fā)率較高，患者預后不樂觀[15]。術后隨訪有利于及時發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)，減少患者及家屬的心理及經(jīng)濟負擔，改善患者整體預后，因此術后腫瘤病理報告為浸潤性癌后，應按照胰腺癌術后標準隨訪策略進行。而國內(nèi)外對非浸潤性BD-IPMN術后隨訪方案尚未達成一致，對于輕度不典型增生的BD-IPMN而言，患者5年總生存率較高，但局部或遠處復發(fā)是存在的，推薦參考非手術治療的BD-IPMN方案進行隨訪。研究表明，重度不典型增生是殘留胰腺復發(fā)和惡變的危險因素，因此對于重度不典型增生的BD-IPMN而言，腫瘤預后相對較差，指南推薦，采用MRI或EUS影像學進行隨訪，術后2年內(nèi)，每6個月隨訪1次，之后每年隨訪1次；福岡指南對BD-IPMN術后隨訪要求更加嚴謹，對于高?；颊?胰腺癌家族史、切緣陽性、病理類型為非腸型)腫瘤切除術后，建議至少間隔6個月進行一次隨訪監(jiān)測，而其他情況的BD-IPMN，每 6～12個月進行1次評估。因此，筆者建議胰腺腫瘤切除術后，需要根據(jù)手術術式、病理類型、切緣狀態(tài)以及殘留胰腺情況進行定期個體化隨訪。

表2 分支胰管型胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液瘤的非手術隨訪策略

四、總結(jié)與展望

綜上所述，目前影像學和臨床特征對BD-IPMN惡變預測特異性低，臨床上細針穿刺活檢準確率也較低。因此，預測惡性腫瘤的發(fā)生仍面臨巨大挑戰(zhàn)。中性粒細胞與淋巴細胞比值和血小板與淋巴細胞比值是胰腺囊性腫瘤惡變的獨立預測因子，但仍需得到有效證實。最近胰管鏡檢查(spy glass系統(tǒng))在胰腺囊性腫瘤診斷中興起，未來有望成為胰腺疾病的主流檢查方式。同時，胰腺腫瘤穿刺也是目前討論的熱點，囊液成分有助于在生物學上鑒別高風險的腫瘤，還能結(jié)合囊液中的IL-1β、MUC4和PTGES2來進一步區(qū)分高風險和低風險的腫瘤，彌補目前指南在特異度和靈敏度方面的不足。在治療方面，BD-IPMN的術后輔助治療已在臨床開展，雖然已有較多數(shù)據(jù)證明輔助治療對浸潤性BD-IPMN有益處，但目前仍缺乏高質(zhì)量證據(jù)，因此大部分患者僅單獨使用吉西他濱，只有少部分聯(lián)合其他化療藥物治療。關于浸潤性的IPMN系統(tǒng)治療方案尚未達成一致，還需進一步探討浸潤性BD-IPMN的術后輔助治療方案。同時，應該加強多中心合作并開展高質(zhì)量臨床研究，通過高級別循證醫(yī)學證據(jù)來指導BD-IPMN的規(guī)范化治療與隨訪。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突