新型冠狀病毒肺炎合并糖尿病患者進展為危重型的危險因素分析

李新剛，徐艷利，宋美華，田地，張婷玉，陳志海

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus infectious disease 2019，COVID-19）是由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2引起，2020-03-11，其被世界衛(wèi)生組織定義為全球大流行。世界衛(wèi)生組織官網(wǎng)（https://covid19.who.int/）顯示，截至2022-02-01全球累計確診COVID-19病例達4億，且近600萬人死亡，病死率約為1.4%。既往一項納入1 122例美國COVID-19患者的研究表明，合并糖尿病的COVID-19患者死亡率較未合并糖尿病的COVID-19患者增加了4倍［1］。一項納入33項研究共16 003例COVID-19患者的Meta分析結(jié)果顯示，合并糖尿病的COVID-19患者進展為危重型或死亡的風險均增加了2倍［2］。但COVID-19合并糖尿病患者危重型比例高、死亡率高的潛在機制和危險因素尚未完全闡明。本研究旨在分析COVID-19合并糖尿病患者進展為危重型的危險因素，以期進一步指導COVID-19合并糖尿病患者的臨床診療。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020—2021年在首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院感染性疾病診療中心住院的COVID-19合并糖尿病患者41例，根據(jù)是否進展為危重型將其分為普通型組（n=30）和危重型組（n=11）。均符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［3］中COVID-19的診斷標準及1998年世界衛(wèi)生組織制定的2型糖尿病診斷標準［4］，且入院時為無癥狀感染者或輕型、普通型COVID-19。符合下列任意一項定義為危重型：（1）呼吸衰竭，且需要機械通氣；（2）出現(xiàn)休克；（3）合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護治療。排除標準：（1）合并惡性腫瘤或肺結(jié)核者；（2）合并自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病者；（3）合并肝腎功能不全者。本研究獲得首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會審核批準〔京地倫研字（2020）第（020）-01號〕。

1.2 方法 通過臨床電子病歷獲取所有患者的臨床資料，包括人口學特征（年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)）、臨床特征（首發(fā)癥狀、基礎降糖方案）、入院后首次實驗室檢查結(jié)果〔白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、中性粒細胞分數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、淋巴細胞分數(shù)、血小板計數(shù)、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、淀粉樣蛋白A、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、空腹血糖、血鉀、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、α-羥丁酸脫氫酶（α-hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH）、D-二聚體〕、治療方案、核酸轉(zhuǎn)陰時間、住院時間及臨床轉(zhuǎn)歸。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（QR）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以〔n（%）〕表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；COVID-19合并糖尿病患者進展為危重型的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學特征和臨床特征 危重型組首發(fā)癥狀為發(fā)熱者占比高于普通型組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；兩組年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、基礎降糖方案及首發(fā)癥狀為乏力、咳嗽、咽痛、其他者占比比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組人口學特征和臨床特征比較Table 1 Comparison of demographic and clinical features between the two groups

2.2 入院后首次實驗室檢查結(jié)果 危重型組中性粒細胞分數(shù)、CRP、空腹血糖、α-HBDH高于普通型組，淋巴細胞計數(shù)、淋巴細胞分數(shù)低于普通型組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、ESR、淀粉樣蛋白A、肌酐、ALT、血鉀、肌酸激酶、乳酸脫氫酶及D-二聚體比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組入院后首次實驗室檢查結(jié)果比較Table 2 Comparison of the first laboratory examination results after admission between the two groups

2.3 多因素Logistic回歸分析 將患者是否進展為危重型作為因變量（賦值：否=0，是=1），將首發(fā)癥狀為發(fā)熱、中性粒細胞分數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、淋巴細胞分數(shù)、CRP、空腹血糖、α-HBDH作為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，首發(fā)癥狀為發(fā)熱、CRP、空腹血糖是COVID-19合并糖尿病患者進展為危重型的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

表3 COVID-19合并糖尿病患者進展為危重型影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for progression to critical cases in patients with COVID-19 complicated with diabetes mellitus

2.4 治療方案、核酸轉(zhuǎn)陰時間、住院時間及臨床轉(zhuǎn)歸 兩組抗病毒治療者占比、核酸轉(zhuǎn)陰時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；危重型組吸氧、抗生素治療、糖皮質(zhì)激素治療、機械通氣治療者占比高于普通型組，住院時間長于普通型組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。兩組患者均出院，無死亡病例。

表4 兩組治療方案、核酸轉(zhuǎn)陰時間、住院時間比較Table 4 Comparison of treatment plan，nucleic acid negative conversion time and hospitalization time between the two groups

3 討論

目前，COVID-19和糖尿病均在大流行。HUANG等［5］研究報道，41例COVID-19患者中8例合并糖尿病；后續(xù)研究結(jié)果顯示，COVID-19患者中糖尿病者占比為7%～21%［6］。有Meta分析結(jié)果顯示，COVID-19合并糖尿病患者入住ICU或住院期間死亡的風險均明顯升高［2，7-8］。ZHU等［9］研究結(jié)果顯示，與未合并糖尿病的COVID-19患者相比，糖尿病合并COVID-19患者在校正肥胖、種族、年齡、性別后全因死亡風險仍增加了1.5倍。GUAN等［10］研究結(jié)果顯示，1 099例COVID-19患者中81例合并糖尿病，其中28例（占35%）進展為危重型。本研究共納入41例COVID-19合并糖尿病患者，其中11例（占26.8%）進展為危重癥，低于GUAN等［10］報道的結(jié)果，且本研究無死亡病例，分析其原因可能與本研究樣本量較小有關。

既往研究表明，存在合并癥（糖尿病、高血壓、心血管疾病和COPD）、高齡、肥胖是COVID-19患者病情進展甚至預后不良的危險因素，且合并糖尿病的COVID-19患者更易合并心血管疾病和慢性腎臟?。?1］。一項納入904例COVID-19患者的回顧性研究結(jié)果顯示，高齡、CRP升高是合并糖尿病的COVID-19患者預后不良的危險因素，而高齡、CRP升高和低白蛋白是未合并糖尿病的COVID-19患者預后不良的危險因素［12］。UMPIERREZ等［13］研究發(fā)現(xiàn)，空腹血糖升高是COVID-19合并糖尿病患者病情進展的獨立預測因子。一項回顧性研究結(jié)果顯示，血糖控制良好能有效改善COVID-19合并糖尿病患者預后［14］。GUO等［15］研究結(jié)果顯示，與未合并糖尿病的COVID-19患者（n=137）相比，合并糖尿病的COVID-19患者（n=37）實驗室檢查指標（包括淋巴細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、中性粒細胞、ESR、D-二聚體）明顯異常。一項納入7 337例COVID-19患者的回顧性分析結(jié)果顯示，COVID-19合并糖尿病患者白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、D-二聚體、鐵蛋白、C反應蛋白、降鈣素原、PLT、肌酐明顯升高［2］。LI等［16］研究表明，淋巴細胞計數(shù)明顯下降及中性粒細胞計數(shù)、淀粉樣蛋白A、降鈣素原、CRP、肌鈣蛋白、D-二聚體、乳酸脫氫酶、乳酸升高均有助于早期發(fā)現(xiàn)COVID-19患者病情進展。CHEN等［17］研究結(jié)果顯示，CRP升高是COVID-19合并糖尿病患者預后不良的危險因素。

本研究結(jié)果顯示，兩組年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義，分析其原因可能與樣本量較小有關。本研究結(jié)果還顯示，首發(fā)癥狀為發(fā)熱及CRP、空腹血糖升高是COVID-19合并糖尿病患者進展為危重型的危險因素。發(fā)熱是COVID-19的常見臨床表現(xiàn)，其原因為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2復制加速，觸發(fā)大量的單核細胞和中性粒細胞內(nèi)流，此時機體會釋放白介素6（interleukin 6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等大量炎癥因子甚至形成炎癥風暴，從而造成肺臟等靶器官損傷［18］。CRP是炎癥反應急性期標志物，其與病原體和宿主細胞膜上的膽堿磷酸結(jié)合，可促進免疫細胞發(fā)揮吞噬和清除作用；此外，CRP還可有效激活經(jīng)典路徑的補體系統(tǒng)，是先天宿主防御的重要組成部分。因此，CRP可反映COVID-19患者疾病嚴重程度和急性炎癥反應程度［19-20］。入院時空腹血糖升高與COVID-19患者預后不良相關［21-22］。糖尿病患者細胞因子和免疫細胞異?？蓪е旅庖呦到y(tǒng)紊亂［23］，可能的機制是高血糖抑制淋巴細胞對外界刺激的反應能力［24］。糖尿病能影響T淋巴細胞介導的免疫反應和細胞因子的產(chǎn)生，促進糖基化終產(chǎn)物和促炎細胞因子、氧化應激的合成［16］。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者或細菌感染后的糖尿病患者免疫功能障礙涉及巨噬細胞、單核細胞和CD4+T淋巴細胞等多種免疫細胞［25］。而COVID-19患者T淋巴細胞總數(shù)和CD4+、CD8+T淋巴細胞明顯減少，尤其是需要入住ICU的老年和危重型COVID-19患者［26］。目前，COVID-19合并糖尿病病例的登記項目已經(jīng)在世界范圍內(nèi)啟動，主要探討COVID-19合并糖尿病的病理生理學機制［27］。PAL等［28］認為，COVID-19和糖尿病相互作用并形成惡性循環(huán)，COVID-19導致血糖升高，而升高的血糖反過來可影響COVID-19患者的預后。

本研究結(jié)果還顯示，危重型組吸氧、抗生素治療、糖皮質(zhì)激素治療、機械通氣治療者占比高于普通型組，住院時間長于普通型組。兩組患者均出院，無死亡病例，提示與未進展為危重型的COVID-19合并糖尿病患者相比，進展為危重型的COVID-19合并糖尿病患者治療負擔更重，故早期識別進展為危重型的危險因素并積極干預具有重要臨床意義。

綜上所述，首發(fā)癥狀為發(fā)熱及CRP、空腹血糖升高是COVID-19合并糖尿病患者進展為危重型的獨立危險因素，應引起臨床重視，尤其是血糖管理。但本研究仍存在一定局限性：首先，本研究為單中心、小樣本量研究，這可能導致病例選擇偏倚；其次，糖化血紅蛋白、餐后血糖、胰島素、C肽及細胞因子等指標檢測結(jié)果不完整，故沒有進一步分析上述指標對COVID-19合并糖尿病患者進展為危重型的影響。

作者貢獻：李新剛進行文章的構(gòu)思與設計、撰寫論文；徐艷利、陳志海進行研究的實施與可行性分析；李新剛、宋美華、張婷玉進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；李新剛、田地進行結(jié)果分析與解釋；李新剛、張婷玉負責修訂論文；陳志海負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

該研究領域的展望：

盡管新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）與糖尿病患者病情進展的高危因素和潛在病理生理學機制方面的研究已取得一些成果，但目前尚未完全闡述清楚。未來需要進一步深入探討糖尿病患者易感COVID-19的機制、血糖對免疫功能的影響及COVID-19與糖尿病的相互作用機制，以為該病的臨床管理提供指導。