血清Hcy和TPO-Ab水平對(duì)妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥患者妊娠結(jié)局的影響

林啟航 黃振升 陳偉琪

亞臨床甲狀腺功能減退癥是臨床常見(jiàn)內(nèi)分泌疾病，由甲狀腺激素合成、分泌或生物效應(yīng)不足所引起。此類患者甲狀腺激素水平正常，只有促甲狀腺激素升高，臨床無(wú)癥狀或僅有輕度癥狀，缺乏典型臨床表現(xiàn)，故而得名。本病是女性妊娠期常見(jiàn)合并癥，與女性妊娠期體內(nèi)激素水平及自身抗體變化有關(guān)，由于起病隱匿，很容易發(fā)展為臨床甲狀腺功能減退癥，影響母體健康及胎兒正常生長(zhǎng)發(fā)育，甚至造成不良結(jié)局，因此采取行之有效的手段干預(yù)孕婦亞臨床甲狀腺功能減退癥十分必要[1]。Hcy是半胱氨酸和蛋氨酸在人體代謝的重要中間產(chǎn)物，由甲硫氨酸轉(zhuǎn)基后生成，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，血清Hcy高水平不僅可以增加心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且具有細(xì)胞毒性，會(huì)對(duì)母體和胎兒造成不良損害，威脅母嬰安全[2]。TPO-Ab是甲狀腺自身免疫抗體，由自身免疫系統(tǒng)保護(hù)甲狀腺產(chǎn)生防御反應(yīng)所生成，會(huì)影響甲狀腺激素的合成，引起甲狀腺功能減退[3]。文章現(xiàn)以東莞市東部中心醫(yī)院近年收治妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退患者，探究血清Hcy與TPO-Ab對(duì)妊娠結(jié)局的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2020年1月-2021年5月于本院接受產(chǎn)前檢查并分娩的70例妊娠婦女為研究對(duì)象，（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①于本院建檔定期接受產(chǎn)前檢查并于本院分娩的妊娠女性；②單胎妊娠；③孕早期進(jìn)行甲狀腺功能檢查，孕期持續(xù)甲狀腺功能檢測(cè)，臨床資料完整齊全；④試驗(yàn)組符合文獻(xiàn)[4]《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》（第2版）亞臨床甲狀腺功能減退相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，血清促甲狀腺激素3.0～10.0 mIU/L，游離甲 狀 腺素 11.5～22.7 pmol/L。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床甲狀腺功能減退癥，既往甲狀腺疾病及功能障礙史；②合并地方性甲狀腺腫、糖尿病、自身免疫性疾病、急慢性感染性疾病、惡性腫瘤；③嚴(yán)重心肝腎功能損害，包括心功能NYHA 2級(jí)及以上、肝功能Child B/C級(jí)、血肌酐＞178 μmol/L；④近期應(yīng)用激素或免疫抑制劑；⑤有不良生活嗜好。依據(jù)孕期有、無(wú)合并亞臨床甲狀腺功能減退癥將患者分為試驗(yàn)組（妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退）、對(duì)照組（甲狀腺功能正常的健康妊娠婦女）。試驗(yàn)組35例，年齡22～34歲，平均（28.76±4.51）歲；體重指數(shù)（BMI）20.15～24.62 kg/m2，平均（22.87±1.94）kg/m2；初產(chǎn)婦26例，經(jīng)產(chǎn)婦9例；既往孕次0～5次，平均（1.98±0.75）次；產(chǎn)次0～2次，平均（0.46±0.22）次；孕周11～16周，平均（12.52±1.83）周。對(duì)照組35例，年齡20～35歲，平均（28.43±4.82）歲；BMI 20.23～24.70 kg/m2，平均（22.65±2.03）kg/m2；初產(chǎn)婦27例，經(jīng)產(chǎn)婦8例；既往孕次0～4次，平均（2.03±0.81）次；產(chǎn)次 0～2 次，平均（0.43±0.20）次；孕周11～15周，平均（12.60±1.79）周。兩組基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

清晨空腹（夜間禁食8 h以上）采集兩組孕婦肘靜脈血液樣本送檢實(shí)驗(yàn)室，上機(jī)離心提取血清，測(cè)定Hcy與TPO-Ab水平。Hcy檢測(cè)采用深圳邁瑞全自動(dòng)生化分析儀BS-2000M和北京華宇億康生物工程技術(shù)有限公司生產(chǎn)的同型半胱氨酸檢測(cè)試劑盒（酶循環(huán)法），TPO-Ab檢測(cè)采用深圳邁瑞全自動(dòng)免疫分析儀，檢測(cè)嚴(yán)格遵照實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程與試劑說(shuō)明書操作步驟。比較兩組血清Hcy與TPO-Ab水平差異。Hcy正常參考值0～15 μmol/L，TPO-Ab正常參考值0～34 IU/ml，以在正常參考值范圍內(nèi)為陰性，超出正常參考值范圍上限為陽(yáng)性。

隨訪兩組至孕婦分娩，期間持續(xù)監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)，動(dòng)態(tài)評(píng)估兩組甲狀腺功能，比較觀察試驗(yàn)組和對(duì)照組的妊娠結(jié)局，以及試驗(yàn)組不同Hcy與TPO-Ab檢測(cè)結(jié)果患者的妊娠結(jié)局。妊娠結(jié)局評(píng)級(jí)參照《婦產(chǎn)科學(xué)》（第8版）和《兒科學(xué)》（第8版）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括母體并發(fā)癥（流產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血），胎兒/新生兒并發(fā)癥（生長(zhǎng)受限、胎兒宮內(nèi)窘迫、低體重兒）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組血清Hcy與TPO-Ab水平比較

試驗(yàn)組血清Hcy陽(yáng)性率和血清TPO-Ab陽(yáng)性率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。試驗(yàn)組血清Hcy和血清TPO-Ab水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 兩組血清Hcy與TPO-Ab陽(yáng)性率比較[例（%）]

表2 兩組血清Hcy與TPO-Ab水平比較（±s）

表2 兩組血清Hcy與TPO-Ab水平比較（±s）

組別 H c y（μ m o l/L） T P O-A b（I U/m l）試驗(yàn)組（n=3 5） 1 2.3 1±5.0 4 8 2.2 3±1 9.3 5對(duì)照組（n=3 5） 8.8 0±2.5 7 1 8.6 4±2 0.8 2 t值 3.6 7 1 2 0.3 1 5 P值 0.0 0 1 0.0 0 0

2.2 兩組妊娠結(jié)局比較

試驗(yàn)組母體并發(fā)癥和胎兒/新生兒并發(fā)癥發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 （續(xù)）

表3 兩組妊娠結(jié)局比較[例（%）]

2.3 試驗(yàn)組不同Hcy患者的妊娠結(jié)局

試驗(yàn)組Hcy陽(yáng)性患者妊娠期高血壓疾病發(fā)生率高于Hcy陰性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余母體并發(fā)癥和胎兒/新生兒并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 試驗(yàn)組不同Hcy患者的妊娠結(jié)局比較[例（%）]

表4 （續(xù)）

2.4 試驗(yàn)組不同TPO-Ab患者的妊娠結(jié)局

試驗(yàn)組TPO-Ab陽(yáng)性患者胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率高于TPO-Ab陰性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余母體并發(fā)癥和胎兒/新生兒并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 （續(xù)）

表5 試驗(yàn)組不同TPO-Ab患者的妊娠結(jié)局比較[例（%）]

3 討論

女性機(jī)體的循環(huán)和代謝在妊娠期會(huì)出現(xiàn)一系列生理改變，包括性激素水平增加、碘需求量增加、血清甲狀腺激素結(jié)合球蛋白升高、甲狀腺體積代償性增大、腎臟碘清除率增高等，會(huì)增加女性妊娠期出現(xiàn)臨床和亞臨床甲狀腺功能減退的可能，根據(jù)文獻(xiàn)[5]報(bào)道女性妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退的發(fā)病率達(dá)2%～3%。甲狀腺激素水平對(duì)妊娠的影響很大，充足的母體甲狀腺激素水平對(duì)于保證胎兒健康而言至關(guān)重要，孕婦亞臨床甲減會(huì)給母體、妊娠過(guò)程及胎兒發(fā)育帶來(lái)不良后果。有研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退會(huì)降低女性生育能力，導(dǎo)致妊娠高血壓、胎盤剝離、自發(fā)流產(chǎn)等母體并發(fā)癥，另外也可能造成胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常等，影響新生兒智力及運(yùn)動(dòng)能力[6]。亞臨床甲狀腺功能減退如未經(jīng)治療可能進(jìn)展為臨床癥狀性甲狀腺功能減退，對(duì)母嬰危害更大，并可能導(dǎo)致心功能不全、血脂異常及不良心臟終點(diǎn)事件，加強(qiáng)飲食保健并予以個(gè)體化藥物治療十分必要。

Hcy是蛋氨酸循環(huán)脫甲基后的衍生物，其血清高水平可誘導(dǎo)產(chǎn)生過(guò)氧化氫及增加自由基活性，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，是臨床研究證實(shí)的動(dòng)脈粥樣硬化與心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hcy在體內(nèi)的代謝與葉酸、維生素B6、維生素B12等多種營(yíng)養(yǎng)素密切相關(guān)，女性妊娠期由于生理性變化，易出現(xiàn)高Hcy血癥，尤其見(jiàn)于妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退的患者，主要機(jī)制為甲狀腺抗原介導(dǎo)免疫復(fù)合物性腎炎，造成腎功能受損，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，引起血Hcy水平升高[7]。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，高Hcy血癥會(huì)增加女性妊娠期高血壓疾病及血脂異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，威脅母嬰安全[8-10]。本次臨床研究中，試驗(yàn)組患者血清Hcy陽(yáng)性率與血清水平均高于對(duì)照組，Hcy陽(yáng)性患者妊娠期高血壓疾病發(fā)生率與陰性患者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與文獻(xiàn)[11]報(bào)道結(jié)論相符，提示高Hcy的孕婦更易發(fā)生妊娠期高血壓疾病，采取有效措施降低孕婦血Hcy水平十分必要。目前，臨床尚無(wú)專門治療高Hcy血癥的藥物，主要通過(guò)多食新鮮果蔬、減少動(dòng)物蛋白攝入、限制甲硫氨酸的攝入、必要時(shí)補(bǔ)充所需維生素等方法干預(yù)，對(duì)于合并亞臨床甲狀腺功能減退的患者，及時(shí)控制合并癥狀也是有效治療的重要手段。

TPO-Ab是針對(duì)甲狀腺過(guò)氧化酶產(chǎn)生的一種自身免疫性抗體，屬于甲狀腺一致性抗體，是甲狀腺自身免疫性疾病的重要血清標(biāo)志物，可以與甲狀腺過(guò)氧化物酶結(jié)合并抑制其活性，從而影響甲狀腺激素合成及甲狀腺功能?，F(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)，妊娠會(huì)激活母體免疫系統(tǒng)，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)甲狀腺會(huì)產(chǎn)生特異性TPO-Ab，引起甲狀腺損傷，TPO-Ab生成過(guò)多會(huì)引發(fā)甲狀腺功能減退。根據(jù)文獻(xiàn)[12]報(bào)道，女性妊娠期TPO-Ab陽(yáng)性率在8%～15%，妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退患者TPO-Ab陽(yáng)性率更高，可達(dá)20%～40%。此類患者更易發(fā)生臨床甲狀腺功能減退，自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、發(fā)育異常等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較一般孕婦更大，因此對(duì)于合并TPO-Ab陽(yáng)性的妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退的孕婦，臨床主張?jiān)缙诜e極治療。本次臨床研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組TPO-Ab陽(yáng)性率34.29%，與文獻(xiàn)[13]報(bào)道妊娠合并亞臨床甲退患者的血TPO-Ab陽(yáng)性率基本相符，患者母嬰并發(fā)癥發(fā)生率普遍高于TPOAb陰性患者，其中胎兒窘迫發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示TPO-Ab陽(yáng)性對(duì)妊娠結(jié)局存在不良影響。單純TPO-Ab陽(yáng)性稱甲狀腺功能正常的抗體陽(yáng)性，此類孕婦妊娠期需加強(qiáng)血清促甲狀腺激素檢測(cè)，如發(fā)現(xiàn)指標(biāo)超出妊娠特異參考范圍，需予以甲狀腺激素替代治療，以避免影響妊娠，確保母嬰健康。

綜上，血清Hcy陽(yáng)性與TPO-Ab陽(yáng)性會(huì)對(duì)妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退患者的妊娠結(jié)局產(chǎn)生不利影響，妊娠早期開展甲狀腺功能、Hcy與TPO-Ab篩查，及時(shí)診斷及干預(yù)，對(duì)降低母嬰并發(fā)癥具有積極作用。