3D打印口含器聯(lián)合重組人表皮生長(zhǎng)因子在頭頸部惡性腫瘤放療患者口咽黏膜損傷中的應(yīng)用＊

李欣 胡春燕 孫明賀 高媛

目前，頭頸部腫瘤發(fā)病率較高并且呈逐年上升趨勢(shì)，由于缺乏早期及中期臨床癥狀，患者就醫(yī)時(shí)間往往較晚，導(dǎo)致失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)[1]。因此，放療作為頭頸部腫瘤治療的有效手段，其會(huì)在治療過程中有可能導(dǎo)致一些并發(fā)癥的發(fā)生，其中就包括口腔黏膜損傷[2-3]。既往的臨床護(hù)理實(shí)踐中，筆者發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的口腔黏膜損傷會(huì)導(dǎo)致患者口腔內(nèi)疼痛，進(jìn)食困難等，嚴(yán)重者甚至在放療過程中發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良，甚至放棄治療，因此不可避免導(dǎo)致患者的生存質(zhì)量受到一定影響[4-5]。目前研究發(fā)現(xiàn)約80%的惡性腫瘤患者存在不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良，發(fā)生口腔黏膜損傷的患者由于進(jìn)食時(shí)發(fā)生疼痛進(jìn)而發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的概率更大[6]。因此，迫切需要臨床中更好的護(hù)理以改善放療所導(dǎo)致的口腔黏膜損傷。

重組人表皮生長(zhǎng)因子是一種機(jī)體內(nèi)源性的生長(zhǎng)因子，可以通過加速靶細(xì)胞周期進(jìn)程從而在體外體內(nèi)促進(jìn)創(chuàng)面表皮細(xì)胞分裂和增殖[7]。重組人表皮生長(zhǎng)因子能促進(jìn)放療導(dǎo)致的口腔黏膜損傷愈合，在創(chuàng)面修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用[8]。目前該藥已經(jīng)在臨床上廣泛應(yīng)用于各種創(chuàng)面的治療，但由于其對(duì)較大創(chuàng)面治療效果不佳，并且長(zhǎng)期應(yīng)用增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此，臨床急需尋找更有效辦法[9]。此前，筆者利用3D打印技術(shù)制作的個(gè)體化口含器能夠有效緩解口腔黏膜損傷，并改善由此導(dǎo)致的體重下降。并且口含器制作價(jià)格低廉，易于臨床推廣，能夠起到較好的預(yù)防作用[10]。因此，本研究應(yīng)用重組人表皮生長(zhǎng)因子聯(lián)合3D打印口含器預(yù)防并治療因放療導(dǎo)致的口腔黏膜反應(yīng)，旨在改善口腔黏膜損傷，提高因放療所造成的口腔黏膜損傷患者的臨床效果及生存質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月-2019年12月80例在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸放療科治療的頭頸部惡性腫瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理診斷為頭頸部惡性腫瘤；臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期；放療前檢查無明顯口腔黏膜損傷；無法手術(shù)或再手術(shù)并同意進(jìn)行放療，一般情況可（KPS≥60分）并且重要臟器可耐受放療；病變直徑＜7 cm；既往未接受過放療。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往進(jìn)行過口腔手術(shù)。隨機(jī)將其分為單藥組（n=40）和聯(lián)合組（n=40）。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性，見表1?；颊呔炇鹬橥鈺⒔?jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)進(jìn)行。

表1 兩組臨床資料比較[例（%）]

表1 （續(xù)）

1.2 方法

放療期間兩組均給予重組人表皮生長(zhǎng)因子（深圳市華生元基因工程發(fā)展有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20010038） 治 療， 用 量 4 000 IU/（10×10）cm2，1次/d。在頭頸部放療期間，聯(lián)合組應(yīng)用3D打印口含器，單藥組則不使用口含器（圖1），放療劑量及聯(lián)合化療方案同文獻(xiàn)[10]。3D口含器設(shè)計(jì)根據(jù)患者口腔大小及特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化設(shè)計(jì)，保證口含器的長(zhǎng)度和直徑能滿足與口唇充分咬合，舒適無惡心癥狀，并保證舌體位于口含器下方?？诤髦谱鞑牧蠟榫廴樗幔≒LA），是可再生的植物資源所提取的淀粉原料，采用3D打印技術(shù)制成[10]。

圖1 3D打印口含器示意圖

兩組均給予常規(guī)口腔護(hù)理，（1）評(píng)估及飲食干預(yù)：評(píng)估患者口腔黏膜損傷程度、飲食習(xí)慣、體重等，綜合制定患者的飲食方案。指導(dǎo)患者對(duì)黏膜損傷的認(rèn)識(shí)，勸導(dǎo)患者戒煙、戒酒，避免吃辛辣刺激性食物、鼓勵(lì)患者適度補(bǔ)充高維生素食物。（2）心理干預(yù)：針對(duì)患者可能出現(xiàn)的不同程度的焦慮情緒進(jìn)行心理疏導(dǎo)，緩解負(fù)面情緒。（3）口腔清潔：指導(dǎo)患者避免張口呼吸，協(xié)助患者三餐后及睡前進(jìn)行科學(xué)合理的口腔清潔，徹底清除食物殘?jiān)Ａ硗?，在以上常?guī)口腔護(hù)理方法基礎(chǔ)上，針對(duì)聯(lián)合組：指導(dǎo)口含器的正確使用方式：將口含器置于口中，固定舌體，上下齒將口含器咬住，口含器上下緣緊貼口唇。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）口腔黏膜損傷程度：比較兩組放療后口腔黏膜損傷情況，口腔黏膜放射性損傷分級(jí)（WHO標(biāo)準(zhǔn)）：0級(jí)為無異常；Ⅰ級(jí)為紅斑、充血、水腫、輕度疼痛；Ⅱ級(jí)為斑點(diǎn)狀潰瘍形成，進(jìn)軟質(zhì)飲食；Ⅲ級(jí)為潰瘍明顯，進(jìn)流質(zhì)飲食；Ⅳ級(jí)為口腔內(nèi)多個(gè)較大面積潰瘍伴膿性分泌物，不能進(jìn)食。（2）口腔黏膜疼痛緩解程度：對(duì)兩組進(jìn)行放療后2、4、6個(gè)月的疼痛緩解程度（即VAS評(píng)分）進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)疼痛緩解判定分為有效或無效。有效判定為放療后2、4、6個(gè)月疼痛明顯改善或消失或鎮(zhèn)痛藥物使用量減少50%以上。相反，如疼痛未改善或使用鎮(zhèn)痛藥物增加則判定為無效。（3）體重下降情況：比較兩組放療后體重下降情況，統(tǒng)計(jì)體重下降=0，體重下降＜2.5 kg，體重下降 2.5～5 kg，體重下降 ＞5 kg 的例數(shù)。（4）口腔黏膜損傷恢復(fù)時(shí)間：通過對(duì)患者黏膜損傷情況進(jìn)行隨訪及觀察，從放療后6個(gè)月開始計(jì)算，比較兩組I+Ⅱ級(jí)、Ⅲ+Ⅳ級(jí)患者的平均口腔黏膜損傷恢復(fù)時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用 SPSS 20.0 軟件和 Graphpad Prism 8.0 統(tǒng)計(jì)分析和制圖表，連續(xù)變量以（±s）表示，兩兩比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，分類變量以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組口腔黏膜損傷程度比較

放療后，聯(lián)合組口腔黏膜損傷程度顯著優(yōu)于單藥組（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組口腔黏膜損傷程度比較[例（%）]

2.2 兩組口腔黏膜疼痛緩解程度比較

放療后6個(gè)月聯(lián)合組有效率高于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組口腔黏膜疼痛緩解程度比較[例（%）]

2.3 兩組體重下降情況比較

聯(lián)合組放療后體重下降情況優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見表 4。

表4 兩組體重下降情況比較[例（%）]

2.4 兩組口腔黏膜損傷恢復(fù)時(shí)間比較

放療后，單藥組Ⅰ+Ⅱ級(jí)患者28例，Ⅲ+Ⅳ級(jí)患者12例，口腔黏膜損傷恢復(fù)時(shí)間分別為（16.95±3.90）、（23.33±2.66）d；聯(lián)合組Ⅰ+Ⅱ級(jí)患者32例，Ⅲ+Ⅳ級(jí)患者8例，口腔黏膜損傷恢復(fù)時(shí)間分別為（12.09±3.42）、（18.50±2.17）d，聯(lián)合組Ⅰ+Ⅱ級(jí)、Ⅲ+Ⅳ級(jí)患者口腔黏膜損傷恢復(fù)時(shí)間均短于單藥組（t=4.920 0、4.015 0，P＜0.000 1、P=0.000 6）。

3 討論

放療作為頭頸部腫瘤的有效治療手段能夠顯著控制腫瘤進(jìn)展。放射性口腔黏膜炎是最常見的不良反應(yīng)[11-13]。患者一旦發(fā)生口腔黏膜損傷，會(huì)出現(xiàn)黏膜充血、水腫并且常常伴有疼痛，嚴(yán)重者甚至需要使用止疼藥物緩解疼痛。部分患者因疼痛僅能進(jìn)流食甚至拒絕進(jìn)食，進(jìn)一步導(dǎo)致患者出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)缺乏，體重下降，最終影響患者繼續(xù)進(jìn)行放射治療[14-15]。

重組人表皮生長(zhǎng)因子在1974年被發(fā)現(xiàn)，其生物學(xué)效應(yīng)廣泛。能夠促進(jìn)表皮組織生長(zhǎng)。表皮細(xì)胞膜上存在有表皮生長(zhǎng)因子受體，表皮生長(zhǎng)因子與其受體結(jié)合后，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)一系列生理生化反應(yīng)的發(fā)生，促使細(xì)胞內(nèi)RNA、DNA及蛋白質(zhì)的合成增加，最終促進(jìn)表皮細(xì)胞增殖。因此，臨床上使用重組人表皮生長(zhǎng)因子可以促進(jìn)黏膜損傷的快速修復(fù)和愈合。

既往的研究主要集中在對(duì)患者進(jìn)行健康教育[16]。例如對(duì)患者進(jìn)行宣教，使患者充分認(rèn)識(shí)疾病及放療過程中可能出現(xiàn)的副反應(yīng)。指導(dǎo)患者學(xué)習(xí)防護(hù)知識(shí)。另外，進(jìn)行優(yōu)質(zhì)的預(yù)防性護(hù)理也能夠在一定程度上緩解黏膜損傷癥狀或促進(jìn)黏膜損傷恢復(fù)[17]。例如放療前積極治療原有口腔疾病，放療前后經(jīng)常飲水、漱口，三餐后正確刷牙，保持良好的口腔衛(wèi)生。在飲食護(hù)理方面合理攝入高蛋白、高維生素、高熱量的食物，避免使用刺激性較大的食物，例如辛辣、過冷、過熱及過于堅(jiān)硬的食物。同時(shí)應(yīng)盡量避免飲酒及吸煙[18]。以上的優(yōu)質(zhì)護(hù)理工作能加強(qiáng)患者及醫(yī)務(wù)人員對(duì)放療后黏膜損傷的關(guān)注，起到有效的預(yù)防作用。但是其治療作用較差，較大依賴患者的主觀能動(dòng)性。

在筆者既往的研究中，利用3D打印技術(shù)制作符合患者口腔特點(diǎn)的個(gè)體化口含器，充分根據(jù)患者口腔特點(diǎn)量體裁衣，進(jìn)行個(gè)體化設(shè)計(jì)[10]。制作口含器使用新型的生物降解材料-聚乳酸，由玉米提煉的淀粉制作而成?？诤鞯耐庑卧O(shè)計(jì)與口唇充分吻合，患者更為舒適。避免了既往口含器舒適度差，保護(hù)性弱的缺點(diǎn)。并且其制作成本低廉，制作流程簡(jiǎn)單可行，可廣泛應(yīng)用于臨床。并且，筆者之前的研究就已經(jīng)證明，應(yīng)用3D打印口含器能夠減輕頭頸部腫瘤患者口咽部放射性黏膜反應(yīng)[10]。重組人表皮生長(zhǎng)因子常用于黏膜損傷的治療，可促進(jìn)黏膜恢復(fù)，是臨床常用藥物，但其效果有限。本次研究筆者將3D打印口含器和重組人表皮生長(zhǎng)因子聯(lián)合使用，探討能否在重組人表皮生長(zhǎng)因子治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步預(yù)防和治療黏膜損傷，促進(jìn)損傷恢復(fù)。通過筆者的研究發(fā)現(xiàn)，放療后，聯(lián)合組口腔黏膜損傷程度顯著優(yōu)于單藥組（P＜0.05），放療后6個(gè)月聯(lián)合組有效率高于單藥組（P＜0.05），說明二者聯(lián)合應(yīng)用能夠顯著降低黏膜損傷級(jí)別并且緩解黏膜損傷導(dǎo)致的疼痛。通過對(duì)患者放療前后的體重分析發(fā)現(xiàn)與聯(lián)合組放療后體重下降情況優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），無論單獨(dú)使用重組人表皮生長(zhǎng)因子或二者聯(lián)合使用絕大多數(shù)患者出現(xiàn)放療后體重降低，但是與單藥組相比，聯(lián)合組可顯著改善放療后體重降低程度。

綜上所述，3D打印口含器聯(lián)合重組人表皮生長(zhǎng)因子較單藥組可以有效緩解患者因黏膜損傷導(dǎo)致的疼痛，有助于縮短黏膜損傷恢復(fù)時(shí)間。本研究的結(jié)論可為放療所造成的口腔黏膜損傷患者提供新的治療思路。