枸櫞酸咖啡因?qū)δX損傷早產(chǎn)兒的影響

許鈺枚

目前，臨床上早產(chǎn)兒的生存率隨著新生兒生命支持的提高而升高，但由于早產(chǎn)兒大腦會受到氧化應(yīng)激及自由基所致的損傷，使患兒的語言及運(yùn)動功能發(fā)生不同程度的障礙，對社會及家庭造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。因此，及早地對腦損傷早產(chǎn)兒進(jìn)行有效的干預(yù)具有重要的意義。在早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療過程中常選擇咖啡因，其是一種非選擇性腺苷受體阻滯劑。既往研究認(rèn)為，咖啡因在早產(chǎn)兒無神經(jīng)系統(tǒng)障礙者中能一定程度上提高其存活率，作用機(jī)制與抗氧化及抗炎有關(guān)[2]。為進(jìn)一步探討枸櫞酸咖啡因?qū)δX損傷早產(chǎn)兒的影響，本文進(jìn)行了以下研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年10月-2021年5月陽江市人民醫(yī)院收治的88例腦損傷早產(chǎn)兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[3]《早產(chǎn)兒腦損傷診斷與防治專家共識》中有關(guān)早產(chǎn)兒腦損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）胎齡＜34周；（3）出現(xiàn)呼吸暫停；（4）對本研究所需藥物無過敏。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）圍生期合并重度窒息史；（2）復(fù)雜型先天性心臟?。唬?）生命體征不穩(wěn)定；（4）合并顱內(nèi)出血；（5）先天性顱腦畸形。依據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將患兒分為對照組及觀察組，各44例。對照組男24例，女 20例；日齡2～6 d，平均（4.65±1.02）d；體重1.09～2.01 kg， 平 均（1.41±0.32）kg； 胎 齡 29～32周，平均（30.25±1.55）周。觀察組男26例，女18例；日齡 2～6 d，平均（4.69±0.98）d；體重1.10～2.04 kg， 平 均（1.43±0.29）kg； 胎 齡 29～32周，平均（30.27±1.56）周。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究均經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護(hù)人均自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組均給予一般治療，包括吸氧、心肺復(fù)蘇，維持機(jī)體各器官正常血流灌注及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；消除腦水腫，降低顱內(nèi)壓及驚厥發(fā)生的可能性。對照組給予氨茶堿（天津金耀藥業(yè)有限公司；國藥準(zhǔn)字 H12020884 ；規(guī)格：2 ml∶0.25 g）治療，首次劑量為 5 mg/kg，20 min 內(nèi)微量泵泵入，12 h 后維持2 mg/kg進(jìn)行治療，每隔12 h進(jìn)行1次靜脈泵入，應(yīng)用至呼吸暫停消失后7 d。觀察組給予枸櫞酸咖啡因注射液（意大利凱西制藥公司；國藥準(zhǔn)字H20130109 ；規(guī)格：1 ml∶20 mg）進(jìn)行治療，首次劑量為 20 mg/kg，30 min 靜脈泵入，24 h 后維持10 mg/kg進(jìn)行治療，每隔24 h進(jìn)行1次緩慢靜脈泵入（10 min），治療直至呼吸暫停消失后 7 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 比較兩組療效。顯效指患兒治療后新生兒神經(jīng)行為評分（NBNA）評分升高≥70%，意識恢復(fù)，肌張力、呼吸正常，有正常的原始神經(jīng)反射；有效是指患兒治療后癥狀均有一定程度的改善，NBNA評分升高30%～69%；無效是指治療后患兒各項臨床癥狀均無明顯變化，NBNA評分升高＜30%[4]。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血清學(xué)指標(biāo) 兩組在治療前后分別抽取空腹靜脈血3 ml，通過離心操作，采集血清備用。使用Varioskan LUX 多功能酶標(biāo)儀[賽默飛世爾科技（中國）有限公司]，根據(jù)酶聯(lián)免疫吸附法檢測患兒腎上腺素（E）、皮質(zhì)醇（Cor）及神經(jīng)烯醇化酶（NSE）水平，嚴(yán)格依照儀器及試劑盒說明書進(jìn)行檢測操作。E正常水平為10～52 pg/L；Cor正常水平為 140～630 nmol/L；NSE 正常水平為 15.7～17.0 ng/ml。

1.3.3 臨床體征恢復(fù)時間及住院時間 參考新生兒神經(jīng)行為（NBNA）評分比較兩組臨床體征恢復(fù)時間，臨床體征包括反射、肌張力、意識、表達(dá)[2]。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療后，比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、低血壓、皮疹、驚厥等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。E、Cor及NSE等計量資料以（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗；臨床療效、覓食吸吮反射情況等計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組的臨床總有效率高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后血清指標(biāo)比較

治療前，兩組E、Cor、NSE水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組E、Cor、NSE水平均較治療前降低，且觀察組E、Cor、NSE水平低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后血清指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后血清指標(biāo)比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 E（pg/L）Cor（ng/ml）NSE（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=44） 59.45±9.26 20.43±5.11* 778.56±122.34 103.52±10.37* 68.36±5.98 16.25±3.02*對照組（n=44） 59.49±9.23 25.69±5.17* 774.98±121.36 125.36±17.62* 68.39±6.01 21.93±4.76*t值 0.020 4.800 0.138 7.085 0.024 6.684 P值 0.984 ＜0.001 0.891 ＜0.001 0.981 ＜0.001

2.3 兩組臨床體征恢復(fù)時間及住院時間比較

觀察組治療后臨床體征恢復(fù)時間早于對照組，住院時間短于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組臨床體征恢復(fù)時間及住院時間比較[d，（±s）]

表3 兩組臨床體征恢復(fù)時間及住院時間比較[d，（±s）]

組別 意識恢復(fù)時間 肌張力恢復(fù)時間 反射恢復(fù)時間 住院時間觀察組（n=44） 4.45±1.02 7.61±1.04 5.06±1.14 21.54±3.16對照組（n=44） 6.31±1.24 9.04±2.37 7.69±2.03 29.62±3.79 t值 7.415 7.331 7.296 7.925 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

早產(chǎn)兒已成為我國重要的社會問題之一，而早產(chǎn)兒發(fā)生殘疾的主要原因包括早產(chǎn)兒腦病。早產(chǎn)兒由于在母體的生長發(fā)育時間較短，其肺部組織、胸廓等發(fā)育不完善，肺部功能的不足，導(dǎo)致在出生后易發(fā)生呼吸功能衰竭等情況。在呼吸衰竭發(fā)生后，因肺部無法進(jìn)行正常的氣體交換而使體內(nèi)的二氧化碳濃度相對升高，從而造成患兒腦部組織缺氧，出現(xiàn)腦部組織的功能性損傷，影響患兒生命健康[5]。因此，給予腦損傷早產(chǎn)兒早期有效的治療干預(yù)在臨床中具有重要的價值。

嬰兒在子宮內(nèi)的最后3個月是髓鞘化發(fā)育的重要階段，也是大腦發(fā)育的關(guān)鍵時期，神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥在這個時間段內(nèi)會因任何問題而加大其發(fā)生率，因此對于早產(chǎn)兒而言，該時期也是神經(jīng)發(fā)育的一個高危狀態(tài)[6-7]。其原因可能與早產(chǎn)兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不成熟及無法維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定狀態(tài)有關(guān)。枸櫞酸咖啡因在呼吸暫停的治療中較為常用，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，其對神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的影響[8]。既往研究中發(fā)現(xiàn)，腦損傷會破壞新生兒的神經(jīng)元細(xì)胞膜完整性，增加了NSE的釋放[9]。體內(nèi)NSE水平的上升會增加氧自由基對神經(jīng)組織的損傷情況，還會對神經(jīng)元的線粒體等造成損害。機(jī)體Cor水平的上升會加快細(xì)胞的代謝、促進(jìn)缺血性損傷程度，加快炎性因子的擴(kuò)散速度，加重病情的發(fā)展情況。因此臨床上常使用NSE、Cor水平評估患兒的病情發(fā)展情況[10]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體處于安靜狀態(tài)時，腎上腺素分泌很少，但若機(jī)體處于緊急情況下，則會增加腎上腺素的分泌，以此提高機(jī)體的警覺性[11]。在本研究中發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后E、Cor、NSE水平低于對照組（P＜0.05），數(shù)據(jù)提示，使用枸櫞酸咖啡因有利于改善患兒的腦損傷功能。分析其原因可能是由于枸櫞酸咖啡因主要是抑制了少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞的過早分化及腦屏障中的毛細(xì)血管滲漏情況，從而發(fā)揮對腦組織的保護(hù)作用；當(dāng)機(jī)體處于缺氧及炎癥狀態(tài)下，早產(chǎn)兒腦組織腺苷水平會立即上升，腺苷通過對A1受體活化作用而改變少突膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育情況，導(dǎo)致早產(chǎn)兒的白質(zhì)受損，而枸櫞酸咖啡因是一種腺苷受體拮抗劑，其能有效地抑制腺苷而對腦組織發(fā)揮保護(hù)作用[12]。在本研究中發(fā)現(xiàn)，觀察組臨床有效率優(yōu)于對照組（P＜0.05），數(shù)據(jù)提示，枸櫞酸咖啡因能有效提高臨床療效，改善患兒的腦損傷情況。相關(guān)學(xué)者研究中發(fā)現(xiàn)，枸櫞酸咖啡因能有效改善早產(chǎn)兒顱腦損傷頭顱MRI、EEG結(jié)果，提高臨床療效，這與本研究結(jié)論相一致[13]。在本研究中發(fā)現(xiàn)，觀察組患兒治療后臨床體征恢復(fù)時間早于對照組，住院時間短于對照組（P＜0.05），兩組治療的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），數(shù)據(jù)提示，枸櫞酸咖啡因能通過保護(hù)腦部神經(jīng)功能而改善患兒的神經(jīng)行為能力，且具有較高的安全性，縮短患兒的臨床癥狀恢復(fù)時間及住院時間。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因有利于提高腦損傷早產(chǎn)兒的臨床療效，改善血清學(xué)指標(biāo)水平，縮短臨床體征恢復(fù)時間及住院時間。