藥物性肝損傷139例回顧性分析

孫曉楠， 呂萌， 程國(guó)亭

(1.宣城市中心醫(yī)院藥劑科，安徽省宣城市242000；2.鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 河南省兒童醫(yī)院 鄭州兒童醫(yī)院藥學(xué)部，河南省鄭州市450000)

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)是指由處方或非處方化學(xué)藥品、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品和膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1]，迄今國(guó)內(nèi)外已報(bào)道約1 000余種上市藥物可導(dǎo)致肝損害[2]，歐美國(guó)家流行病學(xué)報(bào)道DILI發(fā)生率約(1～20)/10萬(wàn)[3]。目前國(guó)內(nèi)缺乏大樣本橫斷面以及前瞻性DILI隊(duì)列研究，故無(wú)DILI患病率、發(fā)生率等數(shù)據(jù)[4]。本研究通過(guò)對(duì)本院DILI患者的臨床特點(diǎn)和用藥情況等進(jìn)行回顧性分析，旨在早預(yù)防、早識(shí)別DILI，為臨床DILI用藥提供參考，以減少DILI的發(fā)生。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

回顧性檢索本院2013年1月—2020年12月住院診斷為藥物性肝損傷、藥物性肝損害、藥物性肝病、藥物性肝炎的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病前有明確使用可疑藥物史；②臨床有納差、乏力、小便黃、腹部不適、惡心及嘔吐等表現(xiàn)，皮膚鞏膜黃染、肝區(qū)疼痛等體征；③排除其他肝損傷；④采用Roussel Uelaf因果關(guān)系(RUCAM)量表[5]評(píng)估是否肝損傷，RUCAM≥3分。共納入患者139例，其中男61例，女78例，年齡(53.24±14.65)歲，45～59年齡段最多(54例，38.85%)。

1.2 臨床分型

根據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)組委會(huì)(CIOMS)、美國(guó)藥物肝毒性指導(dǎo)委員會(huì)標(biāo)準(zhǔn)[6]分為4型：①肝細(xì)胞損傷型：R≥5且丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)≥3×正常值上限(ULN);②膽汁淤積型：R≤2且堿性磷酸酶(ALP)≥2×ULN；③混合型：23×ULN,ALP≥2×ULN；④肝血管損傷型：包括肝竇阻塞綜合征(SOS)、紫癜性肝病(PH)及布加綜合征(BCS)。R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)。

1.3 嚴(yán)重程度及臨床轉(zhuǎn)歸

依據(jù)藥物性肝病學(xué)組制定的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]，結(jié)合患者臨床癥狀及ALT、ALP、TBIL、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)等指標(biāo)，將嚴(yán)重程度分為5個(gè)等級(jí)。臨床轉(zhuǎn)歸根據(jù)美國(guó)胃腸病學(xué)學(xué)會(huì)判定標(biāo)準(zhǔn)[7]分為治愈、好轉(zhuǎn)和未愈，治愈+好轉(zhuǎn)為有效。其中自動(dòng)出院及出院時(shí)未查肝功能指標(biāo)均視為未愈。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 臨床癥狀的分布

38.85%患者無(wú)明顯臨床癥狀，常規(guī)體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常。61.15%患者有臨床表現(xiàn)，其中以納差最多見(jiàn)，其次為乏力、腹部不適等(表1)。

2.2 臨床分型和嚴(yán)重程度的分布

139例DILI中，臨床分型以肝細(xì)胞損傷型最多(表2)。肝損傷嚴(yán)重程度1級(jí)98例(70.50%)，2級(jí)16例(11.51%)，3級(jí)21例(15.11%)，4級(jí)4例(2.88%)。

表1 藥物性肝損傷患者的臨床癥狀分布(n=139) 單位：例(%)

2.3 不同肝損傷類型臨床轉(zhuǎn)歸的比較

患者住院天數(shù)(12.60±6.84)天,其中膽汁淤積型和混合型治療有效率低于肝細(xì)胞損傷型(P<0.05；表2)。

表2 不同肝損傷類型臨床轉(zhuǎn)歸的比較 單位：例(%)

2.4 可疑藥物的分布

139例患者用藥共涉及88個(gè)品種，51.08%患者聯(lián)用2種及以上可疑藥物，因此藥物引起DILI的總例次為247例次。排名前3位依次為抗結(jié)核類藥物、抗腫瘤類藥物和中藥類藥物(表3)。在抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的17例肝損害患者中(55例次)，2例藥名不明，1例單用異煙肼，其余14名均使用聯(lián)合非復(fù)合制劑抗結(jié)核藥(H、R、Z和E等的三聯(lián)及四聯(lián))。

本研究DILI涉及74種西藥，其中47種收錄于中國(guó)HepaTox網(wǎng)站，64種收錄于美國(guó)LiverTox網(wǎng)站，均記錄有肝毒性相關(guān)信息。34例中藥的組分大多不詳，明確組分者僅9例。另有1例保健品、11例包括民間偏方無(wú)法得知具體藥物名稱(表3)。

3 討 論

本研究38.85%患者無(wú)臨床癥狀，說(shuō)明DILI具

表3 引起DILI的可疑藥物品種及構(gòu)成比(n=247)

有隱蔽性，61.15%患者兼有乏力、納差、腹脹等癥狀，其臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，因此，臨床上應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者的用藥史避免漏診DILI。139例DILI患者中，肝細(xì)胞損傷型最多(87.05%)，較潘晨等[8](60.28%)和Shen等[9](51.39%)報(bào)道的數(shù)據(jù)較高，考慮主要是由于本研究樣本數(shù)量較小，所以存在差異。

本研究顯示，引起DILI的前3位藥物分別是抗結(jié)核藥物、抗腫瘤藥物、中藥。中藥引發(fā)DILI位居第三，這與中藥用藥不規(guī)范，加之傳統(tǒng)觀念認(rèn)為中藥為純天然制劑、無(wú)毒性作用[10]以及中藥組分本身復(fù)雜[11]等有關(guān)。因34例中藥中僅有9例成分明確，故將中藥作為一個(gè)整體與各類西藥進(jìn)行比較，未按功效進(jìn)行分類，也可能導(dǎo)致了中藥在DILI中的高占比。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究報(bào)道，中藥在引發(fā)DILI中具有高占比，應(yīng)予以高度重視[8]。

DILI的發(fā)生多與聯(lián)合用藥有關(guān)，本次調(diào)查中51.08%患者聯(lián)用2種及以上可疑藥物，排名前3位依次為抗結(jié)核類藥物、抗腫瘤類藥物和中藥類藥物。聯(lián)合用藥中有中藥、亦有西藥，由于目前尚不清楚DILI的發(fā)病機(jī)制，因此，臨床上選用藥物時(shí)應(yīng)盡量防止聯(lián)用多藥，尤其需要避免具有肝毒性藥物之間的聯(lián)用。必須聯(lián)用藥物時(shí)，用藥前應(yīng)查詢相關(guān)資料了解藥物之間是否有導(dǎo)致肝毒性的相互作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，在防止患者發(fā)生DILI的過(guò)程中，藥師干預(yù)度相對(duì)較低。因此強(qiáng)烈建議建立DILI相關(guān)的藥學(xué)服務(wù)工作模式[12],首先，建立DILI臨床安全用藥數(shù)據(jù)庫(kù)及可疑藥物數(shù)據(jù)庫(kù)等；其次，建立醫(yī)-藥-患互動(dòng)服務(wù)模式，通過(guò)藥學(xué)問(wèn)診、醫(yī)囑整合對(duì)患者的用藥史進(jìn)行初步分析，查找導(dǎo)致DILI的可疑藥物，完善DILI安全用藥數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)上述藥學(xué)服務(wù)模式，建立以患者為中心的個(gè)體化藥物安全使用手冊(cè)，同時(shí)將其運(yùn)用于臨床，可為臨床醫(yī)師提供安全用藥參考，可積極預(yù)防DILI的發(fā)生及再發(fā)生。

綜上所述，DILI隱匿性強(qiáng)，可由多種藥物引發(fā)，應(yīng)提高對(duì)DILI的認(rèn)識(shí)和預(yù)防，由于各年齡段均可發(fā)生DILI，因此針對(duì)DILI的合理用藥健康教育，應(yīng)覆蓋所有人，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)學(xué)校學(xué)生等特殊群體進(jìn)行正確用藥相關(guān)教學(xué)，以期從學(xué)生時(shí)期開(kāi)始培養(yǎng)正確用藥能力[13]，從而降低DILI的發(fā)生。