影響Lauren分型胃癌患者行根治術(shù)治療后早期復(fù)發(fā)的因素分析

黃慶峰，楊立成，吳建軍

胃癌是臨床常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，具有較高的發(fā)病率和死亡率[1-2]。目前治療胃癌的方式主要有放療、化療、靶向治療及手術(shù)等[3]，其中根治性切除手術(shù)可治愈胃癌，但仍有60.8%的進(jìn)展期胃癌患者在術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其5年生存率低于50%[4-5]。為提高療效，改善患者預(yù)后，手術(shù)結(jié)合替吉奧沙利鉑（SOX）、卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（Xelox）被廣泛應(yīng)用于胃癌的臨床治療[6-7]。Lauren分型將胃癌分為腸型、彌漫型和混合型[8]，腸型胃癌組織腺管結(jié)構(gòu)明顯，分化程度較好，而彌漫型胃癌細(xì)胞彌漫生長(zhǎng)，缺乏連接，組織分化較差[9]。本研究旨在分析不同Lauren分型胃癌患者的臨床病理特征，探究患者行根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影響因素，并建立預(yù)測(cè)模型，以期為胃癌患者的診斷及預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月—2019年4月于我院行根治性切除術(shù)的胃癌患者236例，其中男139例，女97例，患者年齡29～76歲，平均（58.94±16.17）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)病理學(xué)診斷為原發(fā)性胃癌；2）行R0胃癌根治術(shù)+D2淋巴結(jié)清掃術(shù)；3）接受輔助化療；4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）TNM分期為Ⅳ期；2）腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；3）術(shù)前接受放療、化療等輔助治療；4）合并其他惡性腫瘤。

1.2 Lauren分型標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)Lauren分型標(biāo)準(zhǔn)將胃癌患者分為腸型、彌漫型和混合型，但混合型兼具腸型和彌漫型的特征，并且混合型胃癌的生物學(xué)行為更傾向于彌漫型，因此本研究?jī)H納入Lauren分型為腸型和彌漫型的患者，其中腸型104例，彌漫型132例。

1.3 術(shù)后化療方案 術(shù)后采用Xelox方案和SOX方案對(duì)患者進(jìn)行輔助治療，3周為1個(gè)療程。

1.4 隨訪 采用電話查詢、門(mén)診復(fù)查、病歷查詢等方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間5～24（13.00±6.25）個(gè)月。經(jīng)胃鏡或影像學(xué)檢查確定復(fù)發(fā)情況，根據(jù)術(shù)后復(fù)發(fā)情況將患者分為復(fù)發(fā)組（80例）和無(wú)復(fù)發(fā)組（156例）。

2 結(jié)果

2.1 不同Lauren分型胃癌患者的臨床病理特點(diǎn)比較 腸型胃癌多發(fā)于男性，患者組織學(xué)分級(jí)較高，術(shù)后輔助化療周期更長(zhǎng)，癌組織中Ki-67、HER-2高表達(dá)比例更高；而彌漫型胃癌多發(fā)于女性，患者更易出現(xiàn)脈管瘤栓和周?chē)窠?jīng)浸潤(rùn)，腫瘤直徑≥50 mm比例更高，淋巴結(jié)陽(yáng)性率較腸型患者顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 不同Lauren分型胃癌患者的臨床病理特點(diǎn)

2.2 復(fù)發(fā)與無(wú)復(fù)發(fā)胃癌患者臨床資料比較 兩組患者腫瘤大小、Lauren分型、組織學(xué)分級(jí)、T分期、TNM分期、脈管瘤栓、周?chē)窠?jīng)浸潤(rùn)、淋巴結(jié)陽(yáng)性率及術(shù)后輔助化療周期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 多因素Logistic回歸分析胃癌患者行根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影響因素 以胃癌患者行根治術(shù)后是否早期復(fù)發(fā)為因變量，表2中行單因素篩查P＜0.05的因素作為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，腫瘤大小、Lauren分型、T分期、淋巴結(jié)陽(yáng)性率及術(shù)后輔助化療周期為胃癌患者行根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影響因素（P＜0.05）。

表2 復(fù)發(fā)與無(wú)復(fù)發(fā)胃癌患者臨床資料比較

2.4 預(yù)測(cè)模型建立 將多因素分析中的獨(dú)立影響因素用于構(gòu)建胃癌患者行根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)模型，結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 預(yù)測(cè)胃癌患者行根治術(shù)后復(fù)發(fā)的列線圖模型

2.5 模型驗(yàn)證

2.5.1 列線圖模型區(qū)分度評(píng)價(jià) 采用Harrell concordance index分析法和受試者工作特征（ROC）曲線對(duì)模型區(qū)分度進(jìn)行評(píng)價(jià)，C指數(shù)為0.745（95%CI：0.702～0.788），ROC曲線的AUC為0.726（95%CI：0.695～0.757），提示該風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的區(qū)分度尚可，見(jiàn)圖2。

圖2 列線圖預(yù)測(cè)模型的ROC曲線

2.5.2 列線圖模型校準(zhǔn)度評(píng)價(jià) A為參考曲線，B為擬合曲線，當(dāng)事件發(fā)生率在35%以下和65%～100%時(shí)，模型低估風(fēng)險(xiǎn)；當(dāng)時(shí)間發(fā)生率在35%～65%時(shí)，模型高估風(fēng)險(xiǎn)，而在35%、65%時(shí)，模型預(yù)測(cè)和觀測(cè)值完全一致，整體而言，本模型的準(zhǔn)確度較好，見(jiàn)圖3。

圖3 列線圖模型校準(zhǔn)圖

2.5.3 列線圖模型一致性評(píng)價(jià) Calibration曲線中列線圖模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際發(fā)生觀測(cè)值具有較高的一致性，見(jiàn)圖4。

表3 胃癌患者行根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影響因素分析

圖4 列線圖模型的Calibration曲線

3 討論

胃癌的早期癥狀不明顯，大多數(shù)患者在確診時(shí)已發(fā)展為進(jìn)展期胃癌[10]。根治切除術(shù)是遏制胃癌細(xì)胞擴(kuò)散和侵襲最有效的方式，但進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后2年內(nèi)容易復(fù)發(fā)，預(yù)后較差。研究表明[11]，胃癌分型與患者預(yù)后密切相關(guān)，因此，探究不同Lauren分型胃癌患者的臨床特征，并分析胃癌患者行根治術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，對(duì)臨床預(yù)防胃癌患者早期復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后具有重要意義。

本研究中的胃癌患者以彌漫型胃癌（55.93%）多見(jiàn)，并在女性群體中多發(fā)，與既往研究[12-13]結(jié)果一致。腸型胃癌組織腺管結(jié)構(gòu)分明，腫瘤細(xì)胞多為立方體，病理組織分化程度較高，預(yù)后較好。彌漫型胃癌組織細(xì)胞彌漫生長(zhǎng)，無(wú)明顯腺管結(jié)構(gòu)，病理組織分化程度較差，腫瘤較大，患者容易出現(xiàn)脈管瘤栓和周?chē)窠?jīng)浸潤(rùn)。

患者術(shù)后復(fù)發(fā)是治療失敗的主要原因，單因素和多因素回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤大小、Lauren分型、T分期、淋巴結(jié)陽(yáng)性率及術(shù)后輔助化療周期為胃癌患者行根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影響因素。徐曉燕等[14]研究表明，腫瘤大小是胃癌患者行根治術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，患者腫瘤增大將直接導(dǎo)致胃癌組織浸潤(rùn)程度增加，促使腫瘤細(xì)胞穿過(guò)漿膜層，從而導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)。Lauren分型是胃癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影響因素之一，與腸型胃癌患者比較，彌漫型胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率更高[15]。浸潤(rùn)深度（T分期）與患者預(yù)后密切相關(guān)，分期越早，其預(yù)后越好[16]。淋巴結(jié)陽(yáng)性率與胃癌患者行根治術(shù)后總生存期（overall survival,OS）相關(guān)，淋巴結(jié)陽(yáng)性率增加，患者復(fù)發(fā)率增加，OS降低[17]。基于影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，本研究建立了列線圖模型，ROC曲線、Harrell concordance index分析法、校準(zhǔn)曲線及Calibration曲線評(píng)價(jià)，結(jié)果表明該模型區(qū)分度、準(zhǔn)確度及有效性均較好，具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值

綜上所述，不同Lauren分型胃癌患者臨床特征存在差異，腫瘤大小、Lauren分型、T分期、淋巴結(jié)陽(yáng)性率及術(shù)后輔助化療周期為胃癌患者行根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影響因素。本研究所選樣本量較少并且均來(lái)自同一研究中心，可能存在選擇性偏倚及混雜偏倚，建立的列線圖模型尚需進(jìn)行大樣本研究進(jìn)行驗(yàn)證。