重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液不同泵入方案對(duì)老年非小細(xì)胞肺癌患者臨床療效和安全性

張從軍 吳紅陽(yáng) 黃瑋 趙陳琛 笪良山 沈園園 熊福星

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 合肥 230022)

國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液，也稱(chēng)為恩度，可以抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)，發(fā)揮多靶點(diǎn)抗血管生成作用，無(wú)耐藥性〔1，2〕。恩度對(duì)非小細(xì)胞肺癌的治療效果得到了證實(shí)和廣泛認(rèn)可〔3〕。恩度的主要機(jī)制是通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移來(lái)阻斷腫瘤新生血管的形成。作為一種抗血管生成藥物，恩度可以改善異常的腫瘤結(jié)構(gòu)，在藥物有效期內(nèi)增加血管灌注，這個(gè)過(guò)程為腫瘤血管正?；?。這種正常化的腫瘤血管可以將更多的化療藥物輸送到腫瘤組織，使細(xì)胞毒性藥物更有效〔1〕。為了提高化療的療效，可以使用恩度來(lái)提高機(jī)體對(duì)化療藥物的反應(yīng)性。目前臨床已經(jīng)證實(shí)，對(duì)于非小細(xì)胞肺癌，聯(lián)合化療藥物，恩度靜脈泵注的臨床療效和安全性?xún)?yōu)于恩度靜脈滴注〔4〕。但目前對(duì)于恩度靜脈泵注方案并無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究擬對(duì)比分析恩度持續(xù)泵注3 d與持續(xù)泵注7 d對(duì)非小細(xì)胞肺癌老年患者臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2021年1月因晚期非小細(xì)胞肺癌于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科就診的老年患者180例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組予以恩度持續(xù)7 d泵注，觀察組予以恩度持續(xù)3 d泵注，每組90例。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理診斷為非小細(xì)胞肺癌，臨床分期為Ⅲ期或Ⅳ期；(2)年齡65～79歲；(3)預(yù)測(cè)生存期超過(guò)6個(gè)月；(4)一般情況良好，可以耐受本研究治療方案；(5)患者充分知曉本研究意義及治療方案，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者合并有其他部位腫瘤或非小細(xì)胞肺癌為繼發(fā)性者；(2)需要同時(shí)接受放療、免疫治療或分子靶向治療等其他針對(duì)腫瘤治療者；(3)患者合并有嚴(yán)重心臟、大腦、肝臟、腎臟等重要臟器疾??；(4)患者存在精神和神經(jīng)類(lèi)疾病，不能正常交流；(5)患者參與其他醫(yī)學(xué)研究。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不能耐受本研究化療方案者；(2)在隨訪(fǎng)過(guò)程中失訪(fǎng)者。對(duì)照組7例(7.78%)退出治療，在隨訪(fǎng)過(guò)程中7例(7.78%)失訪(fǎng)，最終對(duì)照組納入76例(84.44%)；觀察組3例(3.33%)退出治療，在隨訪(fǎng)過(guò)程中4例(4.44%)失訪(fǎng)，最終觀察組納入83例(92.22%)。對(duì)照組平均年齡(68.14±3.16)歲，男43例，女33例，平均身高(164.13±18.32)cm，平均體重(63.29±16.14)kg，其中鱗狀細(xì)胞癌33例，腺癌40例，腺鱗癌3例；觀察組平均年齡(67.29±5.12)歲，男49例，女34例，平均身高(162.96±15.54)cm，平均體重(61.73±25.14)kg，其中鱗狀細(xì)胞癌36例，腺癌41例，腺鱗癌6例。

1.2治療方案 兩組均采用紫杉類(lèi)藥物化療。對(duì)照組聯(lián)合使用恩度，在化療藥物使用第1天，以7 mg/(m2·24 h)的劑量持續(xù)泵入7 d。在化療第8天再次按相同劑量給藥，治療2個(gè)周期。觀察組聯(lián)合使用恩度，在化療藥物使用第1天，以15 mg/(m2·24 h)的劑量持續(xù)泵入3 d，在化療第8天再次以相同劑量給藥，治療2個(gè)周期。

1.3療效評(píng)價(jià) 非小細(xì)胞肺癌治療效果的評(píng)價(jià)參照世界衛(wèi)生組織《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)》(1.1版)。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病進(jìn)展(PD)及疾病穩(wěn)定(SD)。有效率(RR)=(CR+PR)/患者例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/患者例數(shù)×100%。

1.4隨訪(fǎng) 所有入組患者隨訪(fǎng)時(shí)間≥12個(gè)月，失訪(fǎng)患者剔除本研究，以患者死亡為隨訪(fǎng)事件終點(diǎn)。統(tǒng)計(jì)患者腫瘤進(jìn)展時(shí)間及1年生存率。

1.5不良反應(yīng) 在治療過(guò)程中嚴(yán)密觀察并記錄患者用藥后的不良反應(yīng)，包括骨髓抑制、肝功能損傷、心臟毒性、惡心嘔吐、脫發(fā)等，及時(shí)予以對(duì)癥處理。

1.6生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用卡氏功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)和SF-36健康量表(包括軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、情緒功能、社會(huì)功能、疲乏、疼痛、惡心嘔吐8個(gè)維度)對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。分別在治療前和治療完成后對(duì)患者進(jìn)行KPS評(píng)分，患者評(píng)分升高超過(guò)10分為KPS改善；患者評(píng)分升高或降低10分為KPS平穩(wěn)；患者評(píng)分降低超過(guò)10分為KPS下降。SF-36健康量表在患者完成治療后對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療效果比較 對(duì)照組和觀察組CR(0例 vs 0例)、PR(31例 vs 36例)、SD(23例 vs 29例)、PD(22例 vs 18例)、RR(31例 vs 36例)、DCR(54例 vs 65例)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.2兩組腫瘤進(jìn)展時(shí)間、生存率、住院時(shí)間比較 兩組腫瘤進(jìn)展時(shí)間和1年生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)差異(P>0.05)，觀察組平均住院天數(shù)顯著短于對(duì)照組(P<0.001)，見(jiàn)表1。

2.3兩組不良反應(yīng)比較 兩組骨髓抑制、肝功能損傷、心臟毒性、惡心嘔吐、脫發(fā)等不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組腫瘤進(jìn)展時(shí)間、1年生存率、住院時(shí)間比較

表2 兩組不良反應(yīng)比較〔n(%)〕

2.4生存質(zhì)量評(píng)價(jià) 觀察組KPS評(píng)分改善患者比例顯著高于對(duì)照組(P=0.016)。兩組KPS評(píng)分穩(wěn)定和降低患者比例無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表3。觀察組軀體功能、認(rèn)知功能、情緒功能評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，兩組角色功能、社會(huì)功能、疲乏、疼痛、惡心嘔吐無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表3 兩組KPS評(píng)分比較〔n(%)〕

表4 基于SF-36量表兩組生存質(zhì)量評(píng)價(jià)分)

3 討 論

腫瘤組織血液供應(yīng)非常豐富。新生血管是腫瘤生長(zhǎng)的必要條件〔5，6〕。由于腫瘤血管排列紊亂，基底細(xì)胞和外周細(xì)胞丟失，血管滲漏導(dǎo)致間質(zhì)壓力增加，血供失衡?？寡苌蓜┩ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)血管生成因子的平衡，暫時(shí)穩(wěn)定異常的腫瘤血管，從而使腫瘤不規(guī)則的血管結(jié)構(gòu)正?；?，從而減少血管管徑和通透性，改善氧輸送和整體血管反應(yīng)性。通過(guò)這種方式，細(xì)胞毒化療藥物在抑制腫瘤生長(zhǎng)方面發(fā)揮了更大作用〔7，8〕。近年來(lái)，血管生成抑制劑廣泛應(yīng)用于各種實(shí)體腫瘤的治療〔7〕。恩度通過(guò)抑制VEGF的表達(dá)和蛋白水解酶的活性而發(fā)揮抑制血管生成的作用。恩度在多個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮抗血管生成作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞休眠或退出，靶向性明確，無(wú)耐藥性〔1〕。2017年恩度成功列入國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)名單，使更多患者受益。目前，恩度聯(lián)合化療也已被用作各種實(shí)體惡性腫瘤的一線(xiàn)治療，包括宮頸癌、胃癌、肝癌、非小細(xì)胞肺癌等〔4，9～11〕。

研究證實(shí)，恩度可以應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌不同臨床分期、不同治療階段及聯(lián)合不同化療、放療方案，均可以提高臨床治療效果。馬紅蓮等〔12〕研究證實(shí)，不可手術(shù)的局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者使用恩度治療可以獲得良好的預(yù)后。巴雅爾等〔13〕研究證實(shí)，放化療的同時(shí)予以恩度治療，可以提高非小細(xì)胞肺癌患者的KPS評(píng)分，改善患者生存質(zhì)量，且可以在中位進(jìn)展時(shí)間上獲益。楊麗等〔14〕研究證實(shí)，恩度聯(lián)合化療可以有效抑制非小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移。除此之外，有研究表明恩度持續(xù)泵注療效顯著，安全性可靠，優(yōu)于靜脈滴注。吳芳等〔15〕證實(shí)，恩度持續(xù)泵注可以提高肺鱗癌化療效果。研究證實(shí)，恩度靜脈持續(xù)泵注相較于靜脈滴注，DCR更高，生存質(zhì)量更高〔14〕。

本研究結(jié)果表明，對(duì)于老年非小細(xì)胞肺癌患者，恩度持續(xù)泵注3 d和持續(xù)泵注7 d在治療效果和安全性上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但恩度持續(xù)泵注3 d方案明顯縮短了患者住院時(shí)間。恩度持續(xù)泵注7 d的方案在臨床應(yīng)用較多，且已得到認(rèn)可，持續(xù)泵注3 d的治療方案臨床應(yīng)用很少。本研究結(jié)果表明恩度持續(xù)泵注3 d方案可以改善患者生存質(zhì)量。其原因可能與住院時(shí)間縮短，患者心理負(fù)擔(dān)減輕有關(guān)。

綜上，對(duì)于非老年小細(xì)胞肺癌患者，紫杉類(lèi)藥物化療方案聯(lián)合恩度持續(xù)泵注3 d的治療方案與持續(xù)泵注7 d方案相比，臨床療效與安全性無(wú)明顯差別，但可以縮短患者住院時(shí)間，改善患者治療期間生存質(zhì)量。