乳腺癌患者新輔助化療效果

何偉麗 練會招 翟賀寧 王寧霞

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 1乳腺外科，廣東 廣州 510630；2手術(shù)室；3消化內(nèi)鏡中心)

新輔助化療的意義在于：降低臨床分期，提高生存率；提高手術(shù)切除率及保乳率；作為藥敏試驗，評價化療藥物療效；消除微轉(zhuǎn)移病灶，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。臨床研究顯示通過新輔助化療達(dá)到臨床緩解甚至病理緩解的患者具有更高的生存率〔1,2〕。但并不是每個乳腺癌患者均適合接受術(shù)前化療，而化療效果也受多個因素的影響，本研究評價乳腺癌患者分子分型、腫瘤直徑大小、增殖細(xì)胞核抗原(Ki)-67表達(dá)、淋巴結(jié)大小等因素對新輔助化療效果的影響。

1 對象和方法

1.1病例選擇及臨床資料 暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院2008年8月至2014年9月收治的接受新輔助化療的Ⅱb～Ⅳ期中、老年乳腺癌患者，除化療外均未進(jìn)行其他治療。患者均為女性，年齡45～65歲，中位年齡58歲。新輔助化療前乳腺病灶均經(jīng)空芯針穿刺病理確診為乳腺癌，并由醫(yī)院病理科按照病理標(biāo)準(zhǔn)用免疫組化法檢測雌激素受體(ER)、孕激素受體、人類表皮生長因子受體(Her)-2和Ki-67表達(dá)情況，其中浸潤性導(dǎo)管癌41例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例，黏液腺癌2例，通過影像學(xué)方法明確其他臟器轉(zhuǎn)移情況，腫瘤平均直徑均值為5.3 cm(2.2～13.7 cm)。淋巴結(jié)直徑均值為1.6 cm。Ⅱ期患者占54.5%(24/44)，Ⅲ期患者占36.4%(16/44)，Ⅳ期患者占9.1%(4/44)。Luminal A型占34.1%(15/44)，Luminal B型占27.2%(12/44)，三陰型占29.5%(13/44)，Her-2陽性型占9.1%(4/44)。所有患者在進(jìn)行2～4個療程(有1例完成了7個療程)新輔助化療后均接受乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后根據(jù)患者病情進(jìn)行化療、內(nèi)分泌治療及放療。

1.2化療方案及療程 新輔助化療方案主要為環(huán)磷酰胺+表柔化星+氟尿嘧啶(CEF)、CEF-多西他賽(T)、環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶+多西他賽(CMF-T)等方案，CEF方案：環(huán)磷酰胺500 mg/m2，d1，d8。表柔比星90 mg/m2，d1；氟尿嘧啶500 mg/m2，d1，d8。CEF-T方案：環(huán)磷酰胺500 mg/m2，d1，d8。表柔比星90 mg/m2，d1；氟尿嘧啶500 mg/m2，d1，d8；多西他賽75 mg/m2，d8。CMF-T方案：環(huán)磷酰胺500 mg/m2，d1，d8；表柔比星90 mg/m2，d1，d8；甲氨蝶呤40 mg/m2，d1，d8；氟尿嘧啶500 mg/m2，d1，d8，多西他賽75 mg/m2，d2，給藥方式以靜脈輸注為主，28 d為1個療程，共進(jìn)行2～4個療程，或4個療程以上。

1.3療效評估 每個療程開始前對病灶大小進(jìn)行臨床評估，通過乳腺彩超檢查獲得病灶數(shù)值變化，每3個療程進(jìn)行1次鉬靶檢查并進(jìn)行全身情況檢查(胸片、肝膽B(tài)超、婦科B超、腫瘤指標(biāo)檢測等)排除轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。因此，腫瘤直徑及淋巴結(jié)數(shù)據(jù)均取乳腺彩超檢查結(jié)果，對于超出B超測量范圍的病灶則采用乳腺鉬靶檢查結(jié)果。實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)2000〔3〕評估療效。完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解(PR)：治療后目標(biāo)病灶長徑之和縮小≥30%；疾病進(jìn)展(PD)：病灶長徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定(SD)：病灶長徑之和縮小但未達(dá)PR或增加但未達(dá)PD。CR+PR評價為有效，PD+SD為無效。

1.4ER、PR、Her-2及Ki-67的檢測 采用免疫組化(IHC)方法，ER、PR、Ki-67陽性結(jié)果為胞核呈棕黃色或棕褐色顆粒，以陽性細(xì)胞比例的平均值定義為陽性細(xì)胞百分比。Ki-67表達(dá)水平以陽性細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)來計算，陽性細(xì)胞數(shù)<14%為低表達(dá)；陽性細(xì)胞數(shù)≥14%為高表達(dá)。Her-2陽性細(xì)胞為膜著色，不著色為陰性(-)；著色陽性細(xì)胞數(shù)>10%為陽性，其中著色弱且不連續(xù)為弱陽性(+)，著色中等部分不連續(xù)為陽性()，著色強且連續(xù)為強陽性()。將Her-2的IHC()經(jīng)行Fish檢測值>2.2或IHC()判讀為Her-2陽性，將IHC(-)、IHC(+)及Fish檢測值<1.8判讀為Her-2陰性；激素受體〔ER、孕激素受體〕陽性細(xì)胞數(shù)>1%即陽性，反之，為陰性。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行χ2檢驗、Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1療效評估結(jié)果 乳腺病灶影像學(xué)評價CR率6.8%(3/44)，PR率52.3%(23/44)，總緩解率59.1%(26/44)，PD率9.1%(4/44)，SD率31.8%(14/44)，無效率40.9%(18/44)。腋窩淋巴結(jié)影像學(xué)評價總緩解率為72.7%(32/44)，無效率為27.3%(12/44)。見圖1。

圖1 無病生存曲線

2.2療效與各因素的關(guān)系 以腫瘤直徑變化為觀察對象的化療療效評估中，腫瘤直徑較大、Ki-67低表達(dá)、Luminal A型乳腺癌化療效果較好，而化療效果與化療方案的選擇及療程均不存在明顯相關(guān)性，淋巴結(jié)緩解率與腫瘤是否縮小也不存在明顯相關(guān)性。見表1。

以淋巴結(jié)大小為觀察對象的療效評估中，有效性與臨床分期、Ki-67表達(dá)情況、分子分型、療程、化療方案均無相關(guān)性，但與術(shù)后病理檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況存在相關(guān)性，即在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例中淋巴結(jié)緩解率較高。見表2。

表1 各臨床指標(biāo)與臨床療效的相關(guān)性〔n(%)〕

表2 淋巴結(jié)有效性與臨床指標(biāo)的關(guān)系〔n(%)〕

Logistic多因素回歸分析年齡、腫瘤直徑、臨床分期、ER、PR、Ki-67、Her-2表達(dá)情況、分子分型、化療方案、療程等因素與療效的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑(RR=4.447，P=0.035)、Ki-67(RR=8.865，P=0.003)、分子分型(RR=5.970，P=0.015)可成為影響療效的因素。而淋巴結(jié)大小(RR=3.051，P=0.081)、ER(RR=0.022，P=0.882)、PR(RR=0.071，P=0.790)、Her-2(RR=3.400，P=0.051)、化療方案(RR=3.135，P=0.077)、療程(RR=2.441，P=0.118)不是影響療效的因素。

2.3隨訪結(jié)果 第1年每3個月隨訪1次，以后每年隨訪，采用門診及住院定期復(fù)查、電話隨訪相結(jié)合的方式，隨訪至患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或死亡，隨訪截止日期2015年2月28日，無失訪病例。隨訪時間5～78個月，中位隨訪時間38個月。共有13例發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，6例肝轉(zhuǎn)移，2例對側(cè)乳房轉(zhuǎn)移，2例骨轉(zhuǎn)移，2例肺轉(zhuǎn)移，1例胸壁復(fù)發(fā)。

3 討 論

新輔助化療已成為控制乳腺腫瘤發(fā)展，提高手術(shù)率，延長患者生存時間的一個重要手段。新輔助化療效果評估分為臨床評價和病理組織學(xué)評價。病理組織學(xué)評價可直接觀察到化療后腫瘤細(xì)胞數(shù)量的變化，腫瘤細(xì)胞變性、壞死及是否消失，是評估化療療效的金標(biāo)準(zhǔn)。新輔助化療后達(dá)病理緩解者，生存率明顯提高〔4〕，但是新輔助化療后病理組織學(xué)評價尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。臨床療效觀察以影像學(xué)檢測結(jié)果為依據(jù)，具有客觀性、可重復(fù)性及無創(chuàng)性的特點，成為新輔助化療療效的評估標(biāo)準(zhǔn)。本研究中總緩解率與張斌等〔5〕研究結(jié)果存在差距，可能與病例樣本較小有關(guān)。由于早期病灶病理資料并不完善，因此無法對病理緩解情況進(jìn)行評估及臨床緩解與病理緩解之間進(jìn)行一致性檢測。

在本研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑超過5 cm具有較高的臨床緩解率。有文獻(xiàn)報道乳腺癌新輔助化療能顯著提高較大腫瘤或局部晚期乳腺癌患者的5年生存率〔6〕，在本研究中還發(fā)現(xiàn)腫瘤較小的病灶緩解率亦較高，提示新輔助化療的適應(yīng)證不應(yīng)僅限于腫瘤較大的局部晚期乳腺癌，腫瘤較小者也能從新輔助化療中獲益，提高pCR率進(jìn)而提高遠(yuǎn)期生存率。分子分型已成為影響化療療效的因素，三陰型乳腺癌患者能獲得較高的pCR 率，其原因可能是因為此型乳腺癌對于蒽環(huán)類及紫杉烷類為基礎(chǔ)的化療有較高的敏感性。Liedtke等〔7〕發(fā)現(xiàn)，在1 118例早中期乳腺癌新輔助化療患者中發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌患者組的pCR率顯著高于非三陰患者組。原因可能是，ER和PR的高表達(dá)降低了化療敏感性。在本研究中提示分子類型與化療有效性相關(guān)，未發(fā)現(xiàn)ER、PR對化療療效的關(guān)聯(lián)性，分子分型中Luminal A型乳腺癌病灶比三陰型病灶化療有效性更高，主要原因是此組病例腫瘤直徑均較大。因此，在腫瘤較大，臨床分期較晚的Luminal A型乳腺癌患者中除內(nèi)分泌治療外，可以通過化療達(dá)到降低患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，提高遠(yuǎn)期生存率的目的。Ki-67抗原是細(xì)胞增殖相關(guān)蛋白，可在腫瘤增殖細(xì)胞核中表達(dá)，除G0期外，在細(xì)胞周期的G1、S1、G2和M期均可表達(dá)，已成為檢測腫瘤增殖活性的可靠指標(biāo)。化療主要作用于腫瘤G1期細(xì)胞，因此Ki-67高表達(dá)說明對化療敏感性較高〔8,9〕。Fasching等〔10〕研究提示Ki-67高表達(dá)病例臨床緩解率較高，此結(jié)論與本研究結(jié)果一致。

本研究發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)臨床緩解率與腫瘤臨床分期、分子分型、Ki67表達(dá)情況、化療方案及療程沒有相關(guān)性，病灶大小變化與淋巴結(jié)大小變化不一致，此結(jié)果與惠銳等〔11〕研究結(jié)果相似。據(jù)報道，25%～38%淋巴結(jié)淋轉(zhuǎn)移患者新輔助化療后能夠獲得病理緩解，淋巴結(jié)外軟組織轉(zhuǎn)移率可降低17%～23%〔12,13〕。本研究說明淋巴結(jié)大小臨床緩解率與淋巴結(jié)病理緩解率有一致性，但因缺乏病理緩解依據(jù)，尚不能肯定淋巴結(jié)臨床緩解是否可以作為評估化療效果的指標(biāo)。

新輔助化療效果受多方面因素的影響，選擇新輔助化療應(yīng)根據(jù)患者腫瘤直徑、分子分型及其他生物學(xué)指標(biāo)作綜合判斷。在化療效果觀察中，可將腫瘤直徑、Ki-67表達(dá)情況、分子分型等作為參考指標(biāo)。淋巴結(jié)變化是否能作為化療有效性評估標(biāo)準(zhǔn)仍有待進(jìn)一步檢測，新輔助化療療效可作為中、老年乳腺癌患者的預(yù)后指標(biāo)。