瑞舒伐他汀聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊對老年冠心病合并心律失?；颊叩呐R床療效及對血清IL-17、IL-6水平的影響

譚學(xué)君 劉娟 胡畔 庹德軍 唐文江 (貴陽市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，貴州 貴陽 550006)

老年冠心病患病率近年來在我國呈逐年上升趨勢，已經(jīng)成為主要的心腦血管疾病死因。冠心病會導(dǎo)致心力衰竭、心肌梗死、猝死的發(fā)生，是比較常見的危重病因〔1〕。同時(shí)冠心病心肌缺血引起的心律失常也呈現(xiàn)出增加趨勢，心律失常會引起患者心臟血流動(dòng)力學(xué)改變，嚴(yán)重者可突發(fā)猝死，也可因?yàn)槌掷m(xù)性的心臟受累而引發(fā)心力衰竭。研究顯示，炎癥系統(tǒng)激活在冠心病和心律失常的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，表現(xiàn)為心肌組織和外周血相關(guān)炎性因子水平升高，其中就包括能引發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的白細(xì)胞介素(IL)-6和IL-17。冠心病并發(fā)心律失常與患者的臨床癥狀和預(yù)后密切相關(guān)，而及時(shí)給予正確的治療方式，能大大降低并發(fā)癥的發(fā)生和病死率，改善患者預(yù)后〔2〕。隨著藥物臨床研究的開展和不斷深入，研究指出他汀類藥物用于冠心病治療能顯著減少心血管事件的發(fā)生，降低患者心律失常、心搏驟停、心房顫動(dòng)等的發(fā)生率和病死率〔3〕。還有研究證實(shí)，瑞舒伐他汀能通過改善冠心病合并心律失?；颊叩男募∪毖Y狀、改善血液黏稠度、促進(jìn)血液循環(huán)來發(fā)揮治療作用〔4〕。除西藥外，中藥在冠心病治療中的效果也越來越突出。芪藶強(qiáng)心膠囊對心力衰竭有很好的治療作用，目前研究顯示其能改善心力衰竭患者的心臟功能，可能具有抗心律失常作用〔5，6〕。本研究觀察瑞舒伐他汀聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊對老年冠心病合并急性心律失常患者的臨床療效及其對血清炎癥因子IL-17、IL-6水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年8月至2019年8月在貴陽市第三人民醫(yī)院就診的120例冠心病合并急性心律失常老年患者，隨機(jī)分為對照組和聯(lián)合組各60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)有明確冠狀動(dòng)脈病變史或確診的心肌梗死病史，入院主訴包括胸悶、氣短、心悸、頭暈、疲乏無力、失眠、胸痛等癥狀，經(jīng)心電圖、心肌酶等檢查證實(shí)存在心律失常指征；②年齡60～80歲；③入組前3個(gè)月無抗心律失常藥物服用史；④患者依從性好，能嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥，并接受定期隨訪；⑤患者及家屬均知情同意，患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肺部疾病、肝臟疾病者；②排除因風(fēng)濕性心臟病、原發(fā)性心肌病、長期貧血、高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)癥等其他疾病引起的心臟擴(kuò)大及心力衰竭；③因電解質(zhì)紊亂、腎功能不全、藥物等引起的心律失常、病竇綜合征、嚴(yán)重竇性心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯長Q-T綜合征；④對本研究藥物過敏者；⑤依從性差或合并精神類疾病者。對照組男38例，女22例；平均年齡(64.81±3.74)歲；冠心病病程1～15年，平均(8.04±2.15)年；心律失常類型：房性期前收縮9例，室性期前收縮47例，交界性期前收縮4例；合并基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?4例，高血壓47例，血脂異常33例。聯(lián)合組男41例，女19例；平均年齡(64.25±7.21)歲；冠心病病程1～15年，平均(8.24±1.90)年；心律失常類型：房性期前收縮11例，室性期前收縮45例，交界性期前收縮4例；合并基礎(chǔ)疾病：糖尿病27例，高血壓45例，血脂異常35例。兩組基本臨床資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2方法 所有患者入院后接受常規(guī)治療，持續(xù)監(jiān)測血壓、血氧飽和度、心電圖等指標(biāo)，指導(dǎo)患者臥床休息，建立靜脈通道，應(yīng)用硝酸酯類藥物、抗血小板藥物、抗凝藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，給予擴(kuò)冠、抑制心肌重構(gòu)、減少心肌做功、氣管插管或面罩加壓給氧、針對危險(xiǎn)因素治療等。對照組在此基礎(chǔ)上口服瑞舒伐他汀鈣片(合美舒，海南通用三洋藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字F20140135，5 mg×14片)，10 mg/d，睡前頓服，療程4 w。聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上口服芪藶強(qiáng)心膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20040141，0.3 g×12?！?板)，4粒/次，3次/d，療程4 w。

1.3觀察指標(biāo) ①臨床療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔7〕：治療后臨床癥狀消失，心電圖顯示恢復(fù)正常為治愈；心律失常減少90%及以上，胸悶、心悸等心臟癥狀消失80%及以上，但不足90%為顯效；心電圖顯示心率傳導(dǎo)異常減少50%及以上，但不足90%，心臟癥狀減少50%及以上，但不足80%為有效；心率傳導(dǎo)異常無變化或減少不足50%，不適癥狀減少不足50%或無變化或加重為無效?？傆行?(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②期前收縮情況和QT間期離散度(QTd)測定：分別于治療前和治療4 w后監(jiān)測患者24 h動(dòng)態(tài)心電圖，以12導(dǎo)聯(lián)心電圖為標(biāo)準(zhǔn)心電圖，監(jiān)測室性心律失常發(fā)生情況(房性期收縮次數(shù)、室性期收縮次數(shù)、交界性期前收縮次數(shù))及QTd。③心功能檢測：分別于治療前和治療4 w后應(yīng)用PHLIPHS公司生產(chǎn)的IE33彩色多普勒超聲儀檢測心功能，記錄左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室收縮末期容積(LVESE)、左室舒張末期容積(LVEDV)。④血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)檢測：分別于治療前和治療4 w后應(yīng)用美國Cardiodynamics公司生產(chǎn)的Bioz.Com數(shù)字化無創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)檢測儀檢測患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，記錄纖維蛋白原(FIB)、血漿黏度、低切變率下全血黏度、高切變率下全血黏度。⑤血管內(nèi)皮功能指標(biāo)及血清IL-6、IL-17檢測：分別于治療前和治療4 w后抽取清晨空腹肘靜脈血5 ml，抗凝離心分離血漿后置于-20℃中保存待測。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測定血清一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)、IL-6、IL-17水平，檢測儀器為美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的CX7生化分析儀，NO試劑盒由上海通蔚有限公司提供，ET試劑盒由上海美聯(lián)生物研究有限公司提供，IL-6、IL-17試劑盒由上海撫生實(shí)業(yè)有限公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。⑥不良反應(yīng)觀察：觀察并記錄兩組患者治療藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 聯(lián)合組治療后治愈33例，顯效16例，有效7例，無效4例，總有效率為93.33%；對照組治愈19例，顯效17例，有效7例，無效17例，總有效率71.67為%。兩組治療總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.755,P=0.002)。

2.2兩組治療前后期前收縮情況及QTd比較 治療前兩組期前收縮次數(shù)和QTd比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組房性、室性、交界性期前收縮次數(shù)較治療前均顯著減少，QTd顯著降低，且聯(lián)合組的期前收縮次數(shù)均顯著少于對照組，QTd顯著低于對照組(P<0.001)，見表1。

2.3兩組治療前后血管內(nèi)皮功能及心功能指標(biāo)比較 治療前兩組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)血清NO、ET水平及心功能指標(biāo)LVEF、LVESE、LVEDV比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組血清NO、LVEF較治療前明顯升高，ET水平、LVESE、LVEDV明顯降低，且聯(lián)合組治療后血清NO、LVEF顯著高于對照組，血清ET、LVESE、LVEDV則顯著低于對照組(P<0.05，P<0.001)。見表2。

2.4兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 治療前兩組血漿FIB、血漿黏度和低切、高切變率下全血黏度等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組血漿FIB、血漿黏度和低切、高切變率下全血黏度較治療前均顯著降低，且聯(lián)合組治療后上述血液流變學(xué)指標(biāo)水平均顯著低于對照組(P<0.05,P<0.001)，見表3。

表1 兩組治療前后期前收縮情況及QTd比較

表2 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能及心功能指標(biāo)比較

表3 兩組治療前后血流動(dòng)學(xué)指標(biāo)比較

2.5兩組治療前后血清IL-6、IL-17水平比較 治療前兩組血清IL-6、IL-17比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組血清IL-6、IL-17較治療前均顯著降低，且聯(lián)合組治療后均顯著低于對照組(P<0.001),見表4。

表4 兩組治療前后血清IL-6、IL-17水平比較

2.6兩組不良反應(yīng)比較 治療期間對兩組進(jìn)行一般情況及血、尿、便常規(guī)，心電圖，肝腎功能等檢查，均未出現(xiàn)肝區(qū)不適、明顯肌痛、皮膚瘙癢、大小便性狀及次數(shù)改變等不良反應(yīng)，但均有患者發(fā)生輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，其中對照組3例(5.00%)，聯(lián)合組2例(3.33%)，比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。由于轉(zhuǎn)氨酶升高水平均未超過參考范圍上限值3倍，故未對患者進(jìn)行特殊治療和處理，1個(gè)月復(fù)查后均自行恢復(fù)正常。

3 討 論

冠心病的防治包括冠心病各階段的干預(yù)和治療，即預(yù)防和延緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和進(jìn)展；及時(shí)緩解已經(jīng)發(fā)生心肌缺血患者的臨床癥狀，積極治療，盡力挽救患者生命，減少嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生；對繼發(fā)于心肌缺血或壞死的易損心肌進(jìn)行治療，延長患者生命，改善生活質(zhì)量。他汀類藥物在冠心病各個(gè)層面和階段的防治中都發(fā)揮著重要作用〔8，9〕。他汀類藥物具有調(diào)節(jié)血脂水平作用，從而可有效降低冠心病患者主要心血管事件和心血管死亡發(fā)生率，此外其還具有抑制血小板聚集、改善血管內(nèi)皮功能、防止血栓形成、抑制血管平滑肌增殖、抗炎、穩(wěn)定粥樣斑塊等其他非調(diào)脂作用，從而能顯著降低冠狀動(dòng)脈危險(xiǎn)事件發(fā)生率〔10〕。瑞舒伐他汀是目前他汀類藥物中調(diào)脂效果最強(qiáng)的藥物。有研究指出，10 mg瑞舒伐他汀降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的幅度超過45%，要明顯優(yōu)于同等劑量的阿托伐他汀〔11〕。還有研究證實(shí)，應(yīng)用6個(gè)月瑞舒伐他汀可使冠心病患膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C明顯降低，使高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平顯著升高，隨著時(shí)間的延長，其調(diào)脂作用相比阿托伐他汀更為明顯〔12〕。此外還有臨床試驗(yàn)證實(shí)，他汀類具有直接或間接的抗心律失常作用，可預(yù)防和治療冠心病合并室性心律失常，從而減少心臟猝死〔13〕。

中醫(yī)認(rèn)為，冠心病合并心律失常的發(fā)病機(jī)制總屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛為陰陽氣血虧損，標(biāo)識以痰邪為主，還包括血瘀、陰寒等。痰飲致悸，即痰邪引起脾、肺、腎和三焦氣化功能失調(diào)，水液代謝不暢進(jìn)而發(fā)病，其主要病機(jī)為痰濁、氣滯、血瘀〔14〕。因此治療應(yīng)在益氣溫陽之本的基礎(chǔ)上輔以活血通絡(luò)、利水消腫以切斷血瘀阻絡(luò)的病理環(huán)節(jié)，從而達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。芪藶強(qiáng)心膠囊為益氣溫陽藥物，具有治絡(luò)強(qiáng)心、活血、利水消腫的作用，主要用于冠心病、高血壓等導(dǎo)致的陽氣虛乏型心力衰竭的治療。方中附子可溫陽化氣，黃芪益氣利水，二者為君藥以治心陽式微、心氣虛乏；葶藶子瀉肺利水，丹參活血和血，人參補(bǔ)氣通絡(luò)，共為臣藥，可針對陽氣虛乏、水濕停聚、脈絡(luò)阻滯的病理變化；澤瀉利水消腫，紅花活血化瘀，玉竹養(yǎng)心陰、防利水傷正，香加皮利尿強(qiáng)心，陳皮調(diào)暢氣機(jī)，均為佐藥；桂枝則通陽化氣，為使藥，引諸藥入絡(luò)。藥理學(xué)研究證實(shí)，芪藶強(qiáng)心膠囊具有利尿、降低B型鈉尿肽(BNP)和腦鈉肽前體N末端片段(NT-proBNP)水平、增加心肌收縮力和心輸出量、增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)耐力、擴(kuò)血管、改善血流動(dòng)力學(xué)及減少心臟指數(shù)和心室重塑等作用，這些作用考慮與其對血管內(nèi)皮的保護(hù)功能有關(guān)。芪藶強(qiáng)心膠囊能抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)/腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)等神經(jīng)內(nèi)分泌激活，促進(jìn)血管內(nèi)皮功能改善和恢復(fù)，抑制心臟重構(gòu)，從源頭上阻斷心功能和心肌的進(jìn)一步惡化和損傷，從而能改善預(yù)后〔15〕。臨床研究則表明，芪藶強(qiáng)心膠囊可明顯改善氣短、心悸、乏力、畏寒等癥狀，改善心力衰竭患者心臟舒張和收縮功能，可顯著提高患者生活質(zhì)量，而且無明顯不良反應(yīng)和毒副作用〔16〕。

本研究結(jié)果提示，瑞舒伐他汀聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊治療老年冠心病合并心律失常能進(jìn)一步增強(qiáng)臨床治療效果，減少患者心律失常發(fā)生次數(shù)，即瑞舒伐他汀和芪藶強(qiáng)心膠囊均具有抗心律失常作用。瑞舒伐他汀對冠心病患者還具有改善冠脈血管內(nèi)皮功能、提高LVEF、降低血黏度等保護(hù)作用〔11，12〕，本研究則提示芪藶強(qiáng)心膠囊也具有這種改善心肌缺血癥狀和心功能，改善微循環(huán)及改善血流動(dòng)力學(xué)等方面的作用，可從多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)、多途徑改善心功能不全，這與以往研究結(jié)論一致，而兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用則可發(fā)揮協(xié)同作用優(yōu)勢。

炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。炎癥細(xì)胞中存在很多C反應(yīng)蛋白(CRP)受體，CRP大量分泌和釋放會促進(jìn)炎癥細(xì)胞活化，使其通過聚集、浸潤、產(chǎn)生細(xì)胞因子等直接或間接作用損傷血管內(nèi)皮，引起NO失活或功能降低，NO可被快速分解為能引起血管痙攣和脂代謝紊亂的自由基，進(jìn)而導(dǎo)致心肌缺血缺氧、動(dòng)脈粥樣硬化等，促進(jìn)心肌缺血事件發(fā)生。因此炎癥被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)因子〔17〕。目前有很多炎癥標(biāo)志物被用來預(yù)測冠心病患者心臟事件的發(fā)生，如IL-6和IL-17。IL-6是由血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞等產(chǎn)生的一種具有多種生物學(xué)功能的細(xì)胞因子，其可通過對血小板源生長因子的誘導(dǎo)來促進(jìn)血管平滑肌增殖，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。IL-17屬于早期炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)物，其可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生引發(fā)機(jī)體炎性反應(yīng)的細(xì)胞因子，同時(shí)可通過影響機(jī)體免疫功能來參與宿主防御、炎癥過程和組織損傷等過程〔17，18〕。本研究說明瑞舒伐他汀可明顯降低老年冠心病合并心律失?；颊叩难逖装Y因子水平，同時(shí)聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊能使炎癥因子水平進(jìn)一步降低。楊婷等〔19〕研究發(fā)現(xiàn)，芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合西藥治療高血壓性心臟病慢性心力衰竭患者能進(jìn)一步顯著降低患者血清超敏C反應(yīng)蛋白、IL-6、腫瘤壞死因子-α等炎癥因子水平，有效減輕患者的炎性反應(yīng)，從而更好地改善心功能。本研究結(jié)果與之一致，推測這種聯(lián)合減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)的作用可能是其抗冠心病心律失常的一個(gè)重要機(jī)制，其可能與抑制炎癥細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、降低血清CRP等炎癥因子、穩(wěn)定斑塊、抗氧化作用等因素有關(guān)，但其具體的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究以明確。