小劑量艾司氯胺酮對卵巢良性腫瘤腹腔鏡切除術患者瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏的影響*

王靈芝，劉琳琳，仇紅霞

（南通大學附屬婦幼保健院 麻醉科，江蘇 南通 226006）

卵巢良性腫瘤為臨床婦科常見疾病，發(fā)病率居女性生殖器官腫瘤第2位，嚴重影響了患者的身心健康，需及時采取有效措施進行治療[1]。目前臨床對卵巢良性腫瘤治療多采用腹腔鏡切除術，其具有創(chuàng)傷小、術后恢復快等優(yōu)點。為保證手術效果，麻醉在手術中的作用顯得尤為重要，麻醉應做到起效快、適度鎮(zhèn)痛、迅速清醒[2-3]。瑞芬太尼為一種短時起效、快速恢復的短效靜脈麻醉藥，由于其停止輸注后鎮(zhèn)痛效應會迅速消退，進而易引發(fā)痛覺過敏，嚴重影響手術效果，所以需要選擇一種安全有效的方法改善痛覺過敏[4]。

艾司氯胺酮為一種N-甲基-D-天冬氨酸（Nmethyl-D-aspartic acid,NMDA）受體拮抗劑，為一種具有強效鎮(zhèn)痛作用的靜脈麻醉藥，起效快、消除迅速，不抑制自主呼吸，可輕微興奮循環(huán)系統(tǒng)，較氯胺酮鎮(zhèn)痛效果更強、蘇醒更快，且不良反應少[5-6]。目前對于卵巢良性腫瘤腹腔鏡切除術患者術中使用艾司氯胺酮進行麻醉選擇何種劑量效果更佳尚不可知。鑒于此，本研究通過對擬行腹腔鏡切除術治療的卵巢良性腫瘤患者進行分組研究，探討小劑量艾司氯胺酮對卵巢良性腫瘤腹腔鏡切除術患者瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年1月—2021年3月南通大學附屬婦幼保健院123例擬行腹腔鏡切除術治療的卵巢良性腫瘤患者，采用隨機分組方法分為A組、B組及C組，每組41例。3組患者性別、年齡及體質量指數(shù)（body mass index,BMI）等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。本研究經(jīng)南通大學附屬婦幼保健院醫(yī)學倫理委員會批準同意，患者及家屬簽署知情同意書。

表1 3組患者臨床資料的比較（n=41）

納入標準：①符合卵巢良性腫瘤診斷標準[7]，并經(jīng)病理學檢查確診；②美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists,ASA）分級[8]Ⅰ、Ⅱ級；③符合手術指征，并均擬行腹腔鏡切除術治療；④年齡＞18歲；⑤患者對本研究知情同意。排除標準：①入組前3個月接受免疫抑制劑治療者；②認知障礙或患有精神疾病者；③重要臟器功能不全者；④哺乳期女性；⑤合并其他惡性腫瘤者；⑥合并血液、循環(huán)系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病者。剔除標準：①中途轉開腹手術治療者；②主動放棄治療或出院者。

1.2 麻醉方法

所有患者術前8 h禁食、禁飲，進入手術室后，采用多功能生命體征監(jiān)護儀（北京中西華大科技有限公司）監(jiān)測患者體溫、心率、脈搏氧飽和度、動脈血壓等指標，靜脈注射丙泊酚（揚子江藥業(yè)集團有限公司）1.5 mg/kg、順式阿曲庫銨（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）0.15 mg/kg、瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)）1μg/kg進行麻醉誘導。A組、B組麻醉誘導后分別給予艾司氯胺酮（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）0.8 mg/kg、0.6 mg/kg靜脈輸注，15 min輸注完畢，C組不給予艾司氯胺酮。麻醉維持：3組患者均靜脈滴注瑞芬太尼0.3μg/（kg·min）復合丙泊酚6 mg/（kg·h）；術中維持血壓波動在基礎值的20%左右，腦電雙頻指數(shù)維持在40～50；手術結束時立即停用瑞芬太尼、丙泊酚，恢復自主呼吸后拔出氣管導管并送入恢復室，觀察90 min后轉送回病房；術后24 h采用靜脈自控鎮(zhèn)痛泵進行鎮(zhèn)痛（配藥：使用生理鹽水將嗎啡稀釋至100 mL，濃度：0.5 mg/mL），劑量為1 mg，鎖定時間10 min。

1.3 觀察指標

①手術時間（切皮至縫合時間）、蘇醒時間（手術結束至蘇醒時間）、拔管時間（手術結束至安全拔管時間）及24 h嗎啡累積用量。②血流動力學指標：術前15 min、術中30 min、術后1 h患者的心率、平均動脈壓。③疼痛應激指標：術前、術中、術后1 h前 列 腺 素E2（Prostaglandin E2,PEG2）、P物 質（Substance P,SP）。分別于術前、術中、術后1 h抽取患者靜脈血液，離心分離（轉速3 200 r/min，離心半徑為8 cm），收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒均購自上海將來實業(yè)股份有限公司。④術后2 h、術后6 h、術后12 h視覺疼痛模擬評分法（VAS）評分。采用VAS法[9]對患者疼痛狀況進行評分，0分表示無痛，10分表示劇烈疼痛。⑤3組患者藥物相關不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗或方差分析或重復測量設計的方差分析，進一步兩兩比較用LSD-t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組患者手術相關指標的比較

3組患者手術時間、拔管時間及24 h嗎啡累積用量比較，經(jīng)方差分析，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；3組患者蘇醒時間比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），B組蘇醒時間短于A組和C組（P＜0.05）；A組與C組蘇醒時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 3組患者手術相關指標的比較（n=41，±s）

表2 3組患者手術相關指標的比較（n=41，±s）

注：?與B組比較，P＜0.05。

組別A組B組C組F值P值手術時間/min 65.28±9.36 62.75±9.07 64.03±9.21 0.773 0.464蘇醒時間/min 13.09±2.38?10.72±2.14 12.68±2.36?12.749 0.000拔管時間/min 13.27±3.46 13.05±3.18 11.78±3.06 2.530 0.084 24 h嗎啡累積用量/mg 20.43±4.18 21.03±5.14 22.15±3.76 1.615 0.203

2.2 3組患者不同時間點血流動力學指標的比較

3組患者術前15 min、術中30 min、術后1 h心率、平均動脈壓比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的心率、平均動脈壓有差異（F=11.436和10.435，均P=0.000），各組術中30 min、術后1 h心率快于術前15 min，平均動脈壓均高于術前15 min（P＜0.05），術后1 h心率慢于術中30 min，平均動脈壓低于術中30 min（P＜0.05）。②3組的心率、平均動脈壓有差異（F=9.872和7.426，均P=0.000），B組術中30 min、術后1 h心率慢于A組和C組，平均動脈壓低于A組和C組，血流動力學穩(wěn)定性較好。③3組的心率、平均動脈壓變化趨勢有差異（F=9.853和8.954，均P=0.000）。見表3。

表3 3組患者不同時間點血流動力學指標的比較（n=41，±s）

表3 3組患者不同時間點血流動力學指標的比較（n=41，±s）

注：①與術前15 min比較，P＜0.05；②與術中30 min比較，P＜0.05；③與A組、C組比較，P＜0.05。

組別A組B組C組心率/（次/min）術前15 min 89.43±8.76 88.14±9.17 90.43±9.03術中30 min 108.21±9.86①94.72±9.16①③112.43±9.75①術后1 h 103.45±8.63①②92.81±8.25①②③101.71±8.14①②平均動脈壓/mmHg術前15 min 75.08±7.24 76.18±8.03 74.32±7.68術中30 min 104.26±7.94①93.21±8.43①102.83±7.65①術后1 h 92.35±6.72①②80.36±6.95①②③91.08±7.84①②

2.3 3組患者不同時間點疼痛應激指標的比較

3組患者術前、術中、術后1 h的PEG2、SP水平比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的PEG2、SP水平有差異（F=12.436和9.418，均P=0.000），各組術中、術后1 h的PEG2、SP水平高于術前（P＜0.05），術后1 h的PEG2、SP水平高于術中（P＜0.05）。②3組的PEG2、SP水平有差異（F=6.128和5.126，P=0.018和0.028），A組和B組術中、術后1 h的PEG2、SP均低于C組（P＜0.05）。③3組的PEG2、SP水平變化趨勢有差異（F=9.021和8.732，均P=0.000）。見表4。

表4 3組患者不同時間點疼痛應激指標的比較（n=41，±s）

表4 3組患者不同時間點疼痛應激指標的比較（n=41，±s）

注：①與術前比較，P＜0.05；②與術中比較，P＜0.05；③與A組、B組比較，P＜0.05。

組別A組B組C組PEG2/（pg/mL）術前108.43±13.06 106.84±11.73 105.62±12.47術中121.48±16.43①124.39±14.21①138.65±17.02①③術后1 h 138.75±18.21①②142.76±15.43①②165.06±19.13①②③SP/（μg/mL）術前4.21±0.86 4.18±0.75 4.23±0.81術中5.56±0.85①5.62±0.93①6.79±0.86①③術后1 h 7.12±1.13①②7.08±1.26①②8.36±1.02①②③

2.4 3組患者不同時間點VAS評分的比較

3組患者術后2 h、6 h、12 h的VAS評分比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的VAS評分有差異（F=10.239，P=0.000），各組術后6 h、12 h的VAS評分均高于術后2 h（P＜0.05），術后12 h的VAS評分低于術后6 h（P＜0.05）。②3組的VAS評分有差異（F=7.153，P=0.004），A組和B組術后6 h、12 h VAS評分低于C組（P＜0.05）。③3組的VAS評分變化趨勢有差異（F=8.042，P=0.000）。見表5。

表5 不同時間點VAS評分的比較（n=41，分，±s）

表5 不同時間點VAS評分的比較（n=41，分，±s）

注：①與術后2 h比較，P＜0.05；②與術后6 h比較，P＜0.05；③與A組、B組比較，P＜0.05。

組別A組B組C組術后2 h 3.06±1.04 3.08±1.07 3.02±1.03術后6 h 2.46±0.96①2.41±0.93①2.82±0.85①③術后12 h 1.48±0.63①②1.54±0.76①②1.81±0.85①②③

2.5 3組患者的不良反應

住院期間A組有2例惡性嘔吐，2例寒顫，1例頭暈，總不良反應發(fā)生率為14.63%（5/41）；B組有2例惡性嘔吐，1例寒顫，3例頭暈，總不良反應發(fā)生率為12.20%（6/41）；C組有3例惡性嘔吐，1例頭暈，總不良反應發(fā)生率為9.76%（4/41）。3組患者總不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.114，P=0.736）。

3 討論

卵巢良性腫瘤發(fā)病較為隱匿，其早期無明顯特異性癥狀，隨著腫瘤的增大，臨床多表現(xiàn)為輕度腹脹、排尿困難、腹部隱痛等癥狀，若不能進行及時、有效的治療易導致感染、囊腫蒂破裂，嚴重影響患者的身體健康和生活質量。目前臨床治療卵巢良性腫瘤多采用腹腔鏡手術治療[10-12]。瑞芬太尼為一種廣泛應用于臨床的超短效阿片類鎮(zhèn)痛藥，據(jù)有關研究報道[13]，術中灌注瑞芬太尼易誘發(fā)術后疼痛過敏，進而可能降低阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，同時還可導致蘇醒期躁動的發(fā)生，不利于患者的術后恢復。艾司氯胺酮為一種新上市的麻醉鎮(zhèn)痛藥物，與氯胺酮相比其鎮(zhèn)痛效果更強[14-15]，但在使用劑量上尚無統(tǒng)一的標準。探討小劑量艾司氯胺酮對卵巢良性腫瘤腹腔鏡切除術患者瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏的影響對臨床選擇患者麻醉劑量具有重要的參考價值。

本研究結果顯示，B組蘇醒時間短于A組、C組，提示卵巢良性腫瘤腹腔鏡切除術患者采用0.6 mg/kg艾司氯胺酮進行麻醉可縮短蘇醒時間。分析原因可能為，劑量相對較低的0.6 mg/kg艾司氯胺酮在發(fā)揮麻醉效果的同時，更有利于縮短患者蘇醒時間。心率、平均動脈壓是臨床中用于評估患者血流動力學的常用指標。本研究結果表明，B組術中30 min、術后1 h的心率慢于A組、C組，平均動脈壓均低于A組、C組，提示卵巢良性腫瘤腹腔鏡切除術患者采用0.6 mg/kg艾司氯胺酮進行麻醉有利于穩(wěn)定血流動力學。分析原因可能為艾司氯胺酮具有典型的分離麻醉效果，可通過非競爭性拮抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)NMDA受體所介導的谷氨酸發(fā)揮作用[16-17]，且劑量為0.6 mg/kg時可能更有利于穩(wěn)定血流動力學。劉英等[18]研究發(fā)現(xiàn)，手術患兒麻醉誘導前給予小劑量艾司氯胺酮可有效抑制丙泊酚所引發(fā)的體動反應。胥榮民[19]研究也發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡闌尾炎切除術中采用小劑量氯胺酮復合丙泊酚硬膜外麻醉可縮短麻醉恢復時間，同時還有助于穩(wěn)定血流動力學。本研究中，A組、B組術中、術后1 h的PEG2、SP水平均低于C組；A組與B組術中、術后1 h的PEG2、SP水平相近，提示卵巢良性腫瘤腹腔鏡切除術患者采用0.6 mg/kg、0.8 mg/kg艾司氯胺酮均可有效預防瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏。分析原因為，艾司氯胺酮為一種具有良好鎮(zhèn)痛作用的手性環(huán)己酮，可通過抑制NR2B亞基酪氨酸磷酸化，調控脊髓背角NMDA受體活性[20]；同時艾司氯胺酮還可抑制超級化陽離子通道等作用于皮質下中樞，通過提前抑制皮質下中樞的神經(jīng)活動，縮短丙泊酚所引發(fā)的不平衡抑制過程[21-22]；進而有利于減輕瑞芬太尼引發(fā)的術后痛覺過敏。本研究發(fā)現(xiàn)，A組、B組術后6 h、術后12 h的VAS評分均低于C組；A組與B組術后6 h、術后12 h的VAS評分相近，提示卵巢良性腫瘤腹腔鏡切除術患者采用0.6 mg/kg、0.8 mg/kg艾司氯胺酮均可降低疼痛。分析原因可能為，艾司氯胺酮可能通過調節(jié)PEG2、SP疼痛應激指標，進而有助于降低術后疼痛。本研究還發(fā)現(xiàn)，3組患者總不良反應發(fā)生率接近，提示卵巢良性腫瘤腹腔鏡切除術患者采用0.6 mg/kg、0.8 mg/kg艾司氯胺酮不會明顯增加患者的不良反應，安全可靠。

綜上所述，卵巢良性腫瘤腹腔鏡切除術患者采用0.6 mg/kg、0.8 mg/kg艾司氯胺酮均可有效預防瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏、降低疼痛且安全可靠，但0.6 mg/kg劑量艾司氯胺酮在縮短蘇醒時間、穩(wěn)定血流動力學方面優(yōu)于0.8 mg/kg劑量，值得在臨床中進行推廣應用。本研究的不足之處在于所納入的病例樣本數(shù)量較少，且為單中心研究，在后續(xù)的研究中還需擴大樣本量，并聯(lián)合多中心醫(yī)院共同參與研究，以對本研究結果進行驗證。