生長(zhǎng)抑素聯(lián)合泮托拉唑在治療肝硬化合并上消化道出血患者中的臨床效果及安全性

賀立敏（天津港口醫(yī)院消化科，天津 300456）

肝硬化是由自身免疫性疾病、長(zhǎng)期飲酒、病毒性肝炎等諸多因素引發(fā)的肝臟疾病，待疾病進(jìn)展至晚期后常合并上消化道出血，患者可表現(xiàn)為嘔血、黑便。肝硬化合并上消化道出血具有起病急、進(jìn)展快、出血量大的特點(diǎn)，病死率可高達(dá)8.0%～13.7%，因此，一旦發(fā)病需及時(shí)予以治療，避免病情惡化威脅患者生命安全［1］。藥物治療仍是基層醫(yī)院上消化道出血的主要治療方式，據(jù)統(tǒng)計(jì)表明，泮托拉唑的用藥頻率呈快速上升趨勢(shì)，該品以泮托拉唑鈉為主要成份，給藥后能對(duì)胃酸分泌起抑制作用，以此提高胃腔內(nèi)PH值，發(fā)揮止血作用，但由于泮托拉唑抑制胃酸分泌的作用強(qiáng)，在治療消化系統(tǒng)疾病時(shí)存在抑酸過(guò)度風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能降低患者的腸道吸收能力，用藥安全性尚有爭(zhēng)議［2］。生長(zhǎng)抑素同樣適用于上消化道出血，該品能夠通過(guò)降低門靜脈壓力而減少血液流通量，達(dá)到止血的效果。為探究生長(zhǎng)抑素聯(lián)合泮托拉唑?qū)τ诟斡不喜⑸舷莱鲅膽?yīng)用價(jià)值，本研究選取94例患者予以分組治療。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2020年2月我院收治的94例肝硬化合并上消化道出血患者，按隨機(jī)數(shù)表法將其分為觀察組和對(duì)照組各47例。觀察組中男30例、女17例；年齡20～69（44.51±4.50）歲；上消化道出血類型：食管胃底靜脈曲張破裂出血28例、急性胃黏膜病變出血9例、消化道潰瘍10例。對(duì)照組中男28例、女19例；年齡21～68（45.63±4.32）歲；上消化道出血類型：食管胃底靜脈曲張破裂出血26例、急性胃粘膜病變出血10例、消化道潰瘍11例。兩組一般資料比較，無(wú)顯著差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《消化內(nèi)科學(xué)》[3]中肝硬化、上消化道出血相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）臨床表現(xiàn)為黑便、嘔血、氮質(zhì)血癥；（3）無(wú)生長(zhǎng)抑素、泮托拉唑過(guò)敏史；（4）無(wú)肝臟相關(guān)手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)等檢查明確為非肝硬化導(dǎo)致的上消化道出血；（2）生命體征不平穩(wěn)，需施行急診手術(shù)治療；（3）心、肝臟等重要器官功能受損；（4）存在自身免疫性肝病。

1.3 方法 對(duì)照組給予泮托拉唑治療，注射用泮托拉唑鈉（生產(chǎn)廠家：Takeda Gmbh，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20150524）40 mg，加入0.9%氯化鈉注射液100 ml，靜脈滴注，30 min內(nèi)滴注完畢，2次/天。觀察組給予生長(zhǎng)抑素聯(lián)合泮托拉唑治療，注射用生長(zhǎng)抑素（生產(chǎn)廠家：昆明積大制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20046108）0.25 mg，將其溶解于1 ml生理鹽水中，慢速靜脈注射作為負(fù)荷劑量，注射完畢后立即予以靜脈滴注，控制滴速為0.25 mg/h，滴注24 h后停止給藥；泮托拉唑使用方法同對(duì)照組。兩組治療周期均為5天。

1.4 臨床觀察指標(biāo)（1）于治療5天后對(duì)兩組臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，療效標(biāo)準(zhǔn)如下：給藥1天內(nèi)，乏力、眩暈、嘔血、黑便癥狀消失，胃管抽吸液呈無(wú)色半透明或微渾濁樣，視為顯效；給藥2天內(nèi)，乏力、眩暈癥狀明顯減輕，黑便出血量<50 ml/天，皮膚黏膜顏色轉(zhuǎn)紅潤(rùn)，胃管抽吸液未見(jiàn)血液，或出現(xiàn)深淺不一的洗肉水樣顏色，視為有效；上述情況均未出現(xiàn)，乏力、眩暈癥狀無(wú)變化或加重，嘔吐物呈咖啡、棕褐色液狀物或塊狀物，大便呈柏油樣，胃管抽吸液呈紅色、棕色或咖啡色，視為無(wú)效；總有效率=（總例數(shù)-無(wú)效）/總例數(shù)×100%［4］。（2）記錄并對(duì)比兩組臨床各項(xiàng)指標(biāo)，包括輸血量、止血時(shí)間、尿素氮恢復(fù)正常時(shí)間、住院時(shí)間。（3）于治療前、治療5天后通過(guò)彩超檢測(cè)兩組血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，即門靜脈血流量、脾靜脈血流量、門靜脈血流速度、脾靜脈血流速度。（4）記錄兩組治療期間用藥不良反應(yīng)，包括胃腸不良反應(yīng)、面部潮紅、皮膚瘙癢、眩暈感，統(tǒng)計(jì)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析研究數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用（±s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例（百分率）表示，行χ2檢驗(yàn)。P<0.05示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組臨床指標(biāo)比較 觀察組輸血量少于對(duì)照組，止血時(shí)間、尿素氮恢復(fù)正常時(shí)間和住院時(shí)間均短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組臨床指標(biāo)比較（±s）

組別觀察組對(duì)照組t P n 47 47輸血量（ml）273.20±51.22 312.48±62.30 3.339 0.01止血時(shí)間（h）22.73±4.05 25.38±4.56 2.979 0.004尿素氮恢復(fù)正常時(shí)間（d）1.25±0.20 1.40±0.23 3.374 0.01住院時(shí)間（d）7.93±1.70 9.10±2.01 3.047 0.003

2.3 兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較治療前，兩組門靜脈血流量、脾靜脈血流量與門靜脈血流速度、脾靜脈血流速度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療5天后，觀察組門靜脈血流量、脾靜脈血流量小于對(duì)照組，門靜脈血流速度、脾靜脈血流速度慢于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較（±s）

表3 兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較（±s）

組別觀察組對(duì)照組t P n 47 47門靜脈血流量（ml/min）治療前856.08±198.01 854.97±198.64 0.027 0.978治療5天637.45±146.01 709.33±176.25 2.153 0.034脾靜脈血流量（ml/min）治療前838.30±204.97 839.68±204.02 0.033 0.974治療5天690.03±172.11 768.39±182.33 2.143 0.035門靜脈血流速度（cm/s）治療前18.97±3.55 19.22±3.02 0.368 0.714治療5天15.30±3.08 17.44±3.30 3.250 0.002脾靜脈血流速度（cm/s）治療前15.45±2.88 15.13±3.09 0.519 0.605治療5天13.28±1.60 14.15±1.77 2.500 0.014

2.4 兩組用藥不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組用藥不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組用藥不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

肝硬化患者常伴門靜脈高壓癥，易出現(xiàn)食道胃底靜脈曲張、胃腸道淤血、消化黏膜水腫等，當(dāng)患者飲食不當(dāng)、肝靜脈阻塞或腹壓突然增高時(shí)，極易誘發(fā)上消化道出血［5］。肝硬化合并上消化道出血起病急、預(yù)后差，機(jī)體大量出血后可誘發(fā)失血性貧血、失血性休克，甚至危及生命。由此可見(jiàn)，快速止血是改善肝硬化合并上消化道患者預(yù)后的關(guān)鍵［6］。

泮托拉唑?yàn)榈谌副诩?xì)胞質(zhì)子泵抑制劑，靜脈給藥的生物利用度可達(dá)到35%～40%，該品具有高專一性，當(dāng)pH值>7則可迅速活化為環(huán)次磺胺，僅與胃腺質(zhì)子泵有效片段相結(jié)合，從而有效抑制胃酸產(chǎn)生［7］。但本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率較對(duì)照組高（P<0.05），這表示生長(zhǎng)抑素聯(lián)合泮托拉唑治療肝硬化合并上消化道出血的療效顯著優(yōu)于單獨(dú)使用泮托拉唑，究其原因?yàn)椋恒欣虻囊炙嶙饔脮?huì)影響腸道功能，用藥后可降低患者的腸道吸收能力，嚴(yán)重者可出現(xiàn)加重嘔吐癥狀，一定程度上影響藥效。生長(zhǎng)抑素又稱生長(zhǎng)激素釋放抑制素，因其抑酸、止血等作用被臨床廣泛應(yīng)用于肝硬化合并消化道出血治療中，該品可在抑制促胃液素釋放的同時(shí)減少胰高血糖素分泌量，有效收縮血管，避免大量胃酸分泌后對(duì)上消化道出血局部的持續(xù)刺激，以此促進(jìn)血小板凝集達(dá)到止血作用[8]。泮托拉唑具有低親和性的特點(diǎn)，在中性及弱酸性（pH值3.5～7.0）環(huán)境中性質(zhì)穩(wěn)定，將其與生長(zhǎng)抑素聯(lián)合應(yīng)用并不會(huì)發(fā)生藥物代謝酶競(jìng)爭(zhēng)作用，有助于發(fā)揮兩種藥物抑酸、止血的協(xié)同作用，故聯(lián)合用藥療效優(yōu)于單獨(dú)使用泮托拉唑［9-10］。與此同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，觀察組輸血量較對(duì)照組少，止血、尿素氮恢復(fù)正常、住院時(shí)間均較對(duì)照組短（P<0.05），這表明生長(zhǎng)抑素聯(lián)合泮托拉唑治療肝硬化合并上消化道出血，能夠減少輸血量，促進(jìn)患者病情恢復(fù)。生長(zhǎng)抑素可以減少胰腺內(nèi)外分泌，還可以減少胃小腸、膽囊的分泌，促使酶活性降低，抑制胃蛋白酶胃泌素的釋放，以此提高胃腔內(nèi)pH值，繼而促進(jìn)上消化道受損局部愈合［11］。泮托拉唑則可通過(guò)選擇性地抑制由壁細(xì)胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管、胞漿內(nèi)的管狀泡上的H+、K+-ATP酶，促使胃腺壁細(xì)胞質(zhì)子泵活性不可逆性地抑制，還可以對(duì)不受膽堿影響的部分基礎(chǔ)胃酸分泌起抑制作用，聯(lián)合生長(zhǎng)抑素時(shí)既能夠維持正常的生理環(huán)境，又能夠預(yù)防抑酸過(guò)度造成的雜菌感染，以此縮短患者康復(fù)周期［12］。上消化道大量出血后，循環(huán)血容量迅速減少，可導(dǎo)致周圍循環(huán)衰竭，致使周圍器官組織缺氧缺血，誘導(dǎo)或加重機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加肝組織異常血流灌注風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步損害肝功能。本研究結(jié)果顯示，治療5天后，觀察組門靜脈血流量、脾靜脈血流量小于對(duì)照組，門靜脈血流速度、脾靜脈血流速度慢于對(duì)照組（P<0.05），這說(shuō)明生長(zhǎng)抑素聯(lián)合泮托拉唑在改善肝硬化合并上消化道出血患者的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)方面具有優(yōu)勢(shì)。生長(zhǎng)抑素的化學(xué)結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)存在天然生長(zhǎng)抑素相近，其可作用于胃腸道、垂體后葉，抑制垂體生長(zhǎng)激素的分泌，降低血管緊張素，促使血管收縮［13］。H+、K+-ATP酶是壁細(xì)胞泌酸的最后一個(gè)過(guò)程，泮托拉唑可以引起該酶不可逆性地抑制，抗胃酸分泌作用持續(xù)超過(guò)24 h，上述兩種藥物組合應(yīng)用能夠迅速提高胃內(nèi)pH值，促進(jìn)血小板聚集于上消化道出血點(diǎn)，減少出血量，由此改善患者門、脾靜脈的血流動(dòng)力學(xué)［14］。本研究結(jié)果顯示，觀察組用藥不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組低（P<0.05），這提示生長(zhǎng)抑素聯(lián)合泮托拉唑治療肝硬化合并上消化道出血有助于減少患者用藥不良反應(yīng)，具有良好的用藥安全性。泮托拉唑的消除半衰期約為1 h，89%的代謝物經(jīng)尿、糞便排出，其藥代動(dòng)力學(xué)顯示半衰期、消除率與給藥劑量無(wú)關(guān)，即使每日多次給藥，也不會(huì)積累于體內(nèi)。此外，泮托拉唑主要為強(qiáng)酸依賴性激活，穩(wěn)定性高，將其與生長(zhǎng)抑素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，藥物的抑酸作用會(huì)隨胃腸pH值回升而停止，有效避免胃酸過(guò)少引發(fā)腹脹、消化吸收不良等胃腸不良反應(yīng)［15］。

綜上所述，生長(zhǎng)抑素聯(lián)合泮托拉唑治療肝硬化合并上消化道出血療效確切，能夠減少輸血量，促進(jìn)患者病情恢復(fù)，還能夠改善患者的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，減少用藥不良反應(yīng)，具有良好的用藥安全性。