伴罕見突變肺黏液腺癌1例并文獻復習

劉 松，楊 琳，陳 暉，李亞明

(西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，西安 710077；*通訊作者,E-mail:825667081@qq.com)

原發(fā)性浸潤性肺黏液腺癌(primary pulmonary invasive mucinous adenocarcinoma,PPIMA)是肺腺癌中的一種特殊變異亞型，約占所有非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的5%，約占肺腺癌的0.14%。PPIMA中的腫瘤細胞呈柱狀，含有豐富的胞漿黏蛋白，類似于結腸的杯狀細胞[1]，因此具有與非黏液腺癌不同的臨床表現(xiàn)、影像學和病理學特征、遺傳特性等。有關黏液分化的生物學基礎尚不清楚，但有研究表明，約一半以上的肺黏液腺癌表現(xiàn)為鼠類肉瘤病毒癌基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS)突變(40%～62%)，其次為神經(jīng)調節(jié)素1(neurotonin gene 1，NRG1)融合(7%～27%)，而少見表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突變[2,3]。本文報道1例伴有少見EGFR基因及結腸腺瘤樣息肉病蛋白(adenornatous polyposis coil,APC)基因突變的原發(fā)性浸潤性肺黏液腺癌，經(jīng)手術、靶向治療后效果良好，并對肺黏液腺癌的臨床特點、生物學特征進行了總結，對本病例的報道將有助于進一步加深臨床醫(yī)生對該病的認識及診療水平的提高。

1 病例資料

1.1 基本病史

患者，女性，58歲，因“咳嗽、咳痰伴氣短1月，加重5 d”于2021年6月5日入院。1月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰，為大量白色黏痰，易咳出，痰中帶血絲，晨起較重，伴胸悶、氣短，活動后加重，休息后略緩解，無發(fā)熱、胸痛，無腹脹、腹痛，無反酸、燒心等不適。5 d前因上述癥狀加重，就診于當?shù)蒯t(yī)院，行胸部CT提示多發(fā)磨玻璃影，右肺下葉實變影，考慮“病毒性肺炎”，予以抗感染、化痰、抗炎等對癥治療后(具體不詳)，復查胸片示雙肺磨玻璃改變較前加重，胸悶、氣短、咳嗽加重，遂來我院急診就診，急診以“Ⅰ型呼吸衰竭、雙肺肺炎”收治入院，自發(fā)病以來，神志清，精神、飲食、睡眠欠佳，大小便正常，體質量無明顯變化。既往史：平素無特殊病史，無吸煙飲酒史。

1.2 入院時體格檢查

體溫36.7 ℃，血壓154/92 mmHg，呼吸20次/min，脈搏92次/min，神志清，急性面容，胸廓對稱無畸形，雙側語顫無增強及減弱，雙肺叩診呈清音，雙肺呼吸音粗，可聞及明顯濕啰音，未聞及干性啰音及胸膜摩擦音，余查體未見明顯異常。

1.3 入院后部分檢查結果

動脈血氣分析：pH 7.44，PO258 mmHg，PCO243 mmHg。血常規(guī)：白細胞8.16×109/L中性粒細胞7.38×109/L、中性粒細胞比率90.4%、血紅蛋白150 g/L、紅細胞4.72×1012/L血小板221×109/L。血糖8.43 mmol/L。鉀3.19 mmol/L，肺部腫瘤標志物未見異常。痰培養(yǎng)：白色念珠菌(中量)；結核菌涂片、真菌涂片均陰性。血凝六項、降鈣素原、BNP、肌鈣蛋白、肺炎支原體抗體、肺炎支原體滴度、病毒五項、GM試驗、G試驗、內毒素檢測、心臟彩超均未見明顯異常。

1.4 治療過程

1.4.1 呼吸內科治療過程 入院后予以無創(chuàng)呼吸機輔助通氣、抗感染(莫西沙星、氟康唑、奧司他韋)、氨溴索化痰、多索茶堿平喘、枸櫞酸鉀糾正低鉀血癥等對癥治療后癥狀好轉，6月10日復查胸部CT示雙肺多發(fā)片狀密度增高影(見圖1)，其內多發(fā)網(wǎng)格狀，邊界清楚，右肺下葉局部肺組織實變、其內支氣管變窄部分閉塞，多系肺水腫伴感染性病變，建議治療后復查并除外占位性病變。于6月11日行支氣管鏡肺活檢，右肺下葉前基底段病理活檢回報：多個小灶增生黏液上皮附壁生長，免疫組化：Napsina(+)、TTF1(+)、CK7(部分+)、P63(-)、P40(-)、Ki67(+,約10%)。符合黏液腺癌，活檢提示附壁生長型。進一步完善顱腦核磁、頸部淋巴結B超、全腹增強CT均評估未見轉移征象，肺功能：重度混合性肺通氣功能障礙，中度肺彌散功能障礙。修正診斷：右肺下葉黏液腺癌(cT3N0M0 ⅡB期)、Ⅰ型呼吸衰竭、雙肺肺炎。

1.4.2 胸外科治療過程 2021年7月6日在胸腔鏡下行右肺下葉切除術。術后病理：右肺下葉周圍型浸潤性低分化腺癌，腺泡型及乳頭型，部分為黏液腺癌，見肺內多發(fā)轉移及氣道播散(STAS)，腫瘤組織侵及神經(jīng)組織(見圖2)。免疫組化染色：TTF-1(+)、Napsina(+)、CK7(+)、EMA(+)、β-catenin(+)、Ki67(+約15%)、CD20(-)、MUC2(-)、Mucin-5AC(-)、PAX-8(-)?；驒z測結果提示EGFR p.V774M、p.S768I及抑癌基因APC p.E941X突變。修正診斷為右肺下葉黏液腺癌+浸潤性腺癌(腺泡型+乳頭型)伴肺內多發(fā)轉移及氣道播散(pT4PN2aM0 ⅢB期)，EGFR、APC突變陽性。術后1周復查胸部CT示肺部磨玻璃影較前明顯吸收(見圖3)。經(jīng)多學科會診，且考慮患者經(jīng)濟條件較差，于7月22日開始口服吉非替尼靶向治療，治療過程無明顯不良反應。

圖2 切除的腫瘤組織的病理表現(xiàn) (×100)

圖3 術后9 d患者CT表現(xiàn)

1.4.3 隨訪 2021年11月25日復查提示未見新發(fā)轉移、原發(fā)部位復發(fā)及進展，胸部CT示右側氣胸、胸壁皮下積氣已完全吸收(見圖4)，右主支氣管及其分支狹窄、閉塞較前有所好轉，右側肺不張較前有所好轉，目前繼續(xù)口服吉非替尼。

圖4 口服吉非替尼4個月后患者CT表現(xiàn)

2 討論

浸潤性肺黏液腺癌表現(xiàn)出與胃腸道黏液腫瘤相似的黏液分泌特性[3]，具有獨特的臨床表現(xiàn)，通過對本例患者病史的回顧，我們可以總結如下：首先，由于癌細胞大量分泌黏液，因此患者在沒有吸煙史或慢性支氣管炎等呼吸系統(tǒng)病史的情況下，病程中反復出現(xiàn)咳嗽，并伴有大量白色黏痰，當癌細胞過度生長，產(chǎn)生黏液會進一步阻塞支氣管，從而出現(xiàn)阻塞性肺炎的表現(xiàn)。另外，浸潤性肺黏液腺癌胸部CT上既可表現(xiàn)為局限性的結節(jié)或腫塊，也可表現(xiàn)為大片的實變影及磨玻璃樣影，類似于感染性肺炎的影像學表現(xiàn)[4]，易誤診為肺部感染，當合并肺部感染時更不易診斷?；颊咴缙贑T表現(xiàn)出“支氣管狹窄或閉塞”征象，可能與腫瘤細胞沿支氣管壁生長及分泌大量黏液導致氣道擠壓扭曲變形有關。本例患者入院時同時合并有細菌和真菌的雙重感染，因此初診的臨床表現(xiàn)及影像學檢查均一定程度掩蓋了其原發(fā)病，導致了早期誤診。

PPIMA常見于肺下葉[5]。由于其發(fā)病率低，有關的預后報道相差很大。目前的研究普遍認為，浸潤性肺黏液腺癌更接近非侵襲性腫瘤，相較于非黏液腺癌患者可能有更長的無復發(fā)生存期[6]，而手術切除后的PPIMA患者總體生存率(OS)也與非黏液腺癌患者類似[7]，預后不良的因素主要包括肺炎型PPIMA[4]、腫瘤細胞的氣道播散(STAS)[8]及胸膜、血管侵犯等[9]。

病理診斷是確診PPIMA的金標準。免疫組化顯示，大多數(shù)PPIMA癌細胞表達細胞角蛋白7(CK7)和細胞角蛋白20(CK20)，而甲狀腺轉錄因子-1(TTF-1)和Napsina的表達率相對較低[10]。Kawai等[11]報告了1例混有黏液成分和非黏液成分的PPIMA患者，他們發(fā)現(xiàn)，與非黏液腺癌類似，肺黏液腺癌也經(jīng)常表現(xiàn)出相同的混合型生長模式，即癌組織中混合有黏液成分和非黏液成分，浸潤性黏液腺癌有時表現(xiàn)為胞漿黏蛋白耗竭，間質浸潤區(qū)細胞異型性增加，進而在腫瘤中形成實體部分，混合瘤中的非黏液成分可能來源于先前存在黏液成分的高度轉化，而這些實體部分可能與疾病的進展有關。本例患者的病理學特征也表現(xiàn)出相似的混合生長模式，僅部分腫瘤組織表現(xiàn)為浸潤性黏液腺癌的特征。

PPIMA除了具有明顯的組織學表現(xiàn)外，還具有顯著的分子特征。近年來，隨著高通量測序技術的發(fā)展，PPIMA幾種常見的遺傳變異逐漸被研究者們認可，包括KRAS、BRAF、ERBB2和PIK3CA突變以及NRG1、BRAF、NTRK1、ALK、RET和ERBB4重排[2]，但與非黏液腺癌不同的是，EGFR的突變十分罕見，據(jù)報道僅為0～5%[12]。伴KRAS突變通常提示預后不良[13]。Daisuke等[14]檢測了60例肺黏液腺癌患者的基因變異情況，其中，EGFR的突變在原位或微浸潤性黏液腺癌病例中的檢出率高于浸潤性黏液腺癌患者(15.4%vs4.3%)。

APC屬于抑癌基因，其編碼產(chǎn)物為Wnt信號傳導通路的負調控因子，APC蛋白通過調節(jié)β-連環(huán)蛋白在細胞內的表達水平，調控Wnt信號通路。APC功能缺失會導致Wnt通路的異常活躍，造成細胞異常增殖，從而促進了腫瘤的發(fā)生發(fā)展[15]。APC胚系突變幾乎均導致家族性腺瘤息肉病(FAP)的發(fā)生，而在肺黏液腺癌中較少報道。近年來研究顯示，在腫瘤的發(fā)生過程中，致癌驅動基因和腫瘤抑制基因間的相互作用可能影響腫瘤的生物學特征甚至是治療的反應性[16]，在伴EGFR突變的肺腺癌中，抑癌基因APC的同時突變顯著促進腫瘤的生長[17]。而EGFR及APC基因的同時突變對患者的預后影響有待進一步觀察，且治療手段需進一步研究。

PPIMA與肺腺癌治療大致相同，早期手術治療，中晚期可行基因靶向治療、化療、放療，但研究發(fā)現(xiàn)，與化療相比，免疫治療生存期更長[18]。

綜上所述，我們報道了1例少見EGFR及APC同時突變的原發(fā)性浸潤性肺黏液腺癌，該病例的報道有助于進一步了解肺黏液腺癌的自然病程，明確與預后相關的臨床病理特征及潛在的靶基因突變情況。本例患者通過手術及靶向治療，目前已獲得了將近5個月的無進展生存期，后續(xù)的隨訪仍在進行之中。有關APC基因突變在肺黏液腺癌中的生物學意義還需要更多病例的進一步研究，但EGFR/APC基因可能成為浸潤性肺黏液腺癌潛在的治療靶點，使得PPIMA患者得到更好的治療，進一步改善疾病預后。