胃泌素釋放肽前體、循環(huán)免疫復(fù)合物聯(lián)合神經(jīng)元特異性烯醇化酶在小細(xì)胞肺癌中的檢測價值

【摘要】 目的：探究胃泌素釋放肽前體（proGRP）、循環(huán)免疫復(fù)合物（CIC）聯(lián)合神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）在小細(xì)胞肺癌（SCLC）中的檢測價值。方法：選擇2018年11月-2021年11月佳木斯大學(xué)宏大醫(yī)院收治的80例SCLC（SCLC組）和80例NSCLC（NSCLC組）患者作為研究對象。采用ELISA法檢測兩組proGRP水平，采用PEG濁度比色法檢測兩組CIC水平，采用放射免疫法檢測兩組NSE水平。比較兩組三項指標(biāo)水平，采用受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線對三種腫瘤標(biāo)志物診斷SCLC的效能進(jìn)行檢測。結(jié)果：SCLC組的proGRP、CIC及NSE水平均高于NSCLC組（P<0.05）。proGRP、CIC、NSE單獨檢測的ROC曲線位置相差不多，對SCLC診斷均具有較好的敏感度和特異度，三者聯(lián)合檢測AUC均顯著大于CIC、NSE，proGRP單獨檢測，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（ZCIC=2.141，P<0.05;ZNSE=2.813，P<0.05;ZproGRP=3.309，P<0.05）。結(jié)論：proGRP、CIC及NSE聯(lián)合檢測對SCLC的診斷價值較高，可作為SCLC早期診斷的指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】 胃泌素釋放肽前體 循環(huán)免疫復(fù)合物 神經(jīng)元特異性烯醇化酶 小細(xì)胞肺癌

Detection Value of Gastrin-releasing Peptide Precursor， Circulating Immune Complexes and Neuron-specific Enolase in Small Cell Lung Cancer/JIANG Xinzuo. //Medical Innovation of China， 2022， 19（15）： -151

[Abstract] Objective： To explore the value of gastrin releasing peptide precursor （proGRP）， circulating immune complex （CIC） combined with neuron specific enolase （NSE） in the detection of small cell lung cancer （SCLC）. Method： A total of 80 patients with SCLC （SCLC group） and 80 patients with NSCLC （NSCLC group） treated in Hongda Hospital of Jiamusi University from November 2018 to November 2021 were selected as the research objects. The level of proGRP was determined by ELISA， the level of CIC was determined by PEG turbidity colorimetry， and the level of NSE was determined by radioimmunoassay. The levels of three indexes in the two groups were compared， and the receiver operator characteristic （ROC） curve was used to detect the efficacy of three tumor markers in diagnosing SCLC. Result： The levels of proGRP， CIC and NSE in SCLC group were higher than those in NSCLC group （P < 0.05）. The ROC curve positions of proGRP， CIC and NSE detected separately had little difference and good sensitivity and specificity for the diagnosis of SCLC. However， the AUC of combined detection of three was greater than those of CIC， NSE and proGRP， the differences were statistically significant （ZCIC=2.141， P<0.05; ZNSE=2.813， P<0.05; ZproGRP=3.309， P<0.05）. Conclusion： The combined detection of proGRP， CIC and NSE has high diagnostic value for SCLC and can be used as an index for early diagnosis of SCLC.

[Key words] Gastrin-releasing peptide precursors Circulating immune complexes Neuron-specific enolase Small cell lung cancer

First-author’s address： Hongda Hospital of Jiamusi University， Jiamusi 154000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.15.036

肺癌可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌。小細(xì)胞肺癌（SCLC）病因復(fù)雜，惡化程度高，倍增時間短，侵襲性強(qiáng)，易發(fā)生轉(zhuǎn)移且預(yù)后較差[1-3]。處于局限期的SCLC患者5年生存率最高為25%，處于廣泛期的SCLC患者5年生存率最高僅為5%[4-5]。SCLC對放化療具有較高的敏感性，因此早期診斷及針對性治療意義重大。SCLC的標(biāo)志物常為胃泌素釋放肽前體（proGRP）、循環(huán)免疫復(fù)合物（CIC）及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）三種，其在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者機(jī)體中含量極微，在SCLC患者機(jī)體中呈現(xiàn)較高水平。因此，對疑似SCLC患者進(jìn)行三項標(biāo)志物檢測，可根據(jù)其表達(dá)水平開展診斷[6-7]。單獨一種標(biāo)志物診斷SCLC特異度欠缺，因此本研究對三種標(biāo)志物聯(lián)合檢測對SCLC診斷的敏感度、特異度進(jìn)行探析?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年11月-2021年11月佳木斯大學(xué)宏大醫(yī)院收治的80例SCLC（SCLC組）和80例NSCLC（NSCLC組）患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《肺癌綜合診治規(guī)范化手冊》中關(guān)于SCLC和NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且經(jīng)細(xì)胞學(xué)檢查確診;（2）為初次診斷，過往未經(jīng)過抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝腎功能異常;（2）肺部結(jié)節(jié)呈現(xiàn)索條狀或已鈣化[9];（3）合并腫瘤轉(zhuǎn)移?；颊咧橥?，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 檢測兩組proGRP、CIC及NSE三項標(biāo)志物。于空腹?fàn)顟B(tài)下抽取兩組靜脈血3 mL，離心處理后，取上清液放置于-20 ℃環(huán)境中保存。使用ELISA法檢測proGRP，使用放射免疫法檢測NSE，使用ELISA法檢測CIC，試劑盒均購自上海臻科生物科技有限公司，檢測均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組proGRP、NSE及CIC。采用受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線對三種腫瘤標(biāo)志物診斷SCLC的效能予以檢測。診斷標(biāo)準(zhǔn)以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)。敏感度=真陽性例數(shù)/（真陽性例數(shù)+假陰性例數(shù)）;特異度=真陰性例數(shù)/（真陰性例數(shù)+假陽性例數(shù)）;陽性預(yù)測值=真陽性例數(shù)/（真陽性例數(shù)+假陽性例數(shù)）;陰性預(yù)測值=真陰性例數(shù)/（真陰性例數(shù)+假陰性例數(shù)）;約登指數(shù)=敏感度+特異度-1[10]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。采用受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線對三種腫瘤標(biāo)志物診斷SCLC的效能予以檢測。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 SCLC組，男43例，女37例;年齡41～78歲，平均（49.52±1.25）歲;局限期21例，廣泛期59例。NSCLC組，男42例，女38例;年齡43～79歲，平均（48.97±1.54）歲;鱗癌53例，腺癌24例，其他3例;Ⅲa期10例，Ⅲb期19例，Ⅳ期51例。兩組性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組proGRP、CIC及NSE比較 SCLC組proGRP、

CIC及NSE水平均高于NSCLC組（P<0.05），見表1。

2.3 血清proGRP、CIC、NSE及三者聯(lián)合對SCLC的診斷價值 根據(jù)血清檢測結(jié)果繪制ROC曲線，proGRP、CIC、NSE單獨檢測的ROC曲線位置相差不多，對SCLC診斷均具有較好的和特異度，三者聯(lián)合檢測AUC均顯著大于CIC、NSE，proGRP單獨檢測，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（ZCIC=2.141，P<0.05;ZNSE=2.813，P<0.05;ZproGRP=3.309，P<0.05）。見表2和圖1。

3 討論

SCLC是肺癌的常見類型，早期臨床癥狀主要表現(xiàn)為血樣痰、咳嗽、低熱等，但此類癥狀可見于多種疾病，無特異性，多數(shù)患者確診時病情發(fā)展程度較高，病灶超越胸腔且存在轉(zhuǎn)移，生存期較短，預(yù)后較差[11-13]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，吸煙史、大氣污染、職業(yè)接觸等可致SCLC發(fā)病。SCLC按照病情分期可劃分為局限期與廣泛期，處于廣泛期的患者只可接受放化療治療，以延長生存期[14]。因此，尋找有效的SCLC標(biāo)志物從而提高SCLC的早期診斷率，對于延長SCLC患者的生存期、改善其預(yù)后具有重大意義。

20世紀(jì)80年代，胃泌素釋放肽（GRP）首次被發(fā)現(xiàn)于豬的非胃竇組織中，隨后證實其對胃泌素分泌具有良好的促進(jìn)作用，因而得名胃泌素釋放肽[15]。臨床研究表明，GRP廣泛存在于人腦、胃部的神經(jīng)纖維中，在胎兒的肺神經(jīng)內(nèi)分泌組織中具有較高的表達(dá)水平，但在成人的肺神經(jīng)內(nèi)分泌組織中表達(dá)水平不高[16-18]。細(xì)胞生物學(xué)顯示，GRP是SCLC細(xì)胞分泌的一種腦腸肽激素，該物質(zhì)是SCLC組織合成和釋放的重要產(chǎn)物之一，其在血漿中無法保持穩(wěn)定的性質(zhì)，且半衰期較短，僅為2 min，作為腫瘤標(biāo)志物的診斷效能不穩(wěn)定，臨床應(yīng)用效果不佳[19]。proGRP是GRP的前體結(jié)構(gòu)，與GRP基因表達(dá)相同，其表達(dá)水平與GRP存在十分顯著的正相關(guān)關(guān)系，半衰期最高可達(dá)28 d，且在血漿中性質(zhì)穩(wěn)定，其多項特質(zhì)均滿足作為臨床腫瘤標(biāo)志物的條件[20]。有臨床研究顯示，proGRP對GRP的基因表達(dá)具有顯著代表性[21]。本研究結(jié)果顯示，SCLC組proGRP水平高于NSCLC組（P<0.05）?？梢妏roGRP在SCLC患者機(jī)體內(nèi)呈現(xiàn)高水平表達(dá)。NSE是一種常見的糖酵解酶，屬5種二聚體的烯醇化酶異構(gòu)酶之一，在人類機(jī)體內(nèi)廣泛分布與神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中。在正常機(jī)體中，NSE表達(dá)水平較低，但在與廣泛分布區(qū)相關(guān)的腫瘤中表達(dá)水平較高[22]。SCLC為一種較為典型的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，神經(jīng)內(nèi)分泌分化特征顯著，對NSE的生成促進(jìn)作用優(yōu)異，可促使其釋放至血清中，致使SCLC患者的血清中NSE呈現(xiàn)較高的表達(dá)水平[23]。本研究結(jié)果顯示，SCLC組NSE水平高于NSCLC組（P<0.05）。且有研究表明，不同類型肺癌患者血清中NSE表達(dá)量不同，最高的為SCLC，其余依次為大細(xì)胞肺癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺癌。因此后續(xù)研究中可將其作為肺癌類型診斷的標(biāo)志物予以檢測。CIC是一種免疫復(fù)合物，在血液循環(huán)中廣泛存在，由抗原和相應(yīng)抗體結(jié)合形成，其表達(dá)水平是機(jī)體進(jìn)行免疫防衛(wèi)或自身進(jìn)行免疫反應(yīng)的標(biāo)志。免疫復(fù)合物結(jié)合其他免疫活性物質(zhì)在血管中沉積，會致使血管炎等出現(xiàn)，加重組織損傷，引起紅斑狼瘡等一系列疾病。SCLC細(xì)胞出現(xiàn)損傷，相應(yīng)使得CIC呈現(xiàn)出高表達(dá)水平。本研究結(jié)果顯示，SCLC組CIC水平高于NSCLC組（P<0.05）?？梢奀IC在SCLC患者的機(jī)體內(nèi)呈現(xiàn)出高水平表達(dá)。以上三種標(biāo)志物均在SCLC患者機(jī)體內(nèi)呈現(xiàn)出高水平表達(dá)，proGRP、CIC、NSE單獨檢測的ROC曲線位置相差不多，對SCLC診斷均具有較好的敏感度和特異度，三者聯(lián)合檢測的AUC均顯著大于CIC、NSE，proGRP，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。小細(xì)胞肺癌病因及發(fā)展過程均十分復(fù)雜，使用單一腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行診斷受諸多因素影響，穩(wěn)定性不佳，在臨床應(yīng)用中具有較大的局限性。因此，可選用proGRP、CIC、NSE三種腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行早期聯(lián)合診斷，有益于病程發(fā)展的追蹤、療效的評估、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的監(jiān)測。

綜上所述，proGRP、CIC及NSE聯(lián)合檢測對SCLC的診斷價值較高，可作為SCLC早期診斷的指標(biāo)。

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（收稿日期：2022-02-25） （本文編輯：程旭然）

①佳木斯大學(xué)宏大醫(yī)院 黑龍江 佳木斯 154000

通信作者：姜欣佐