吸附裝置在體外循環(huán)中的應(yīng)用

陳明祥，李福平

心肺轉(zhuǎn)流（cardiopulmonary bypass，CPB）在心臟手術(shù)中的臨床實(shí)踐已有60余年歷史，是心臟手術(shù)的關(guān)鍵技術(shù)，但仍然存在術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)。CPB過程中，由于創(chuàng)傷應(yīng)激、血液與人工材料表面接觸導(dǎo)致單核/巨噬細(xì)胞活化，幾種炎性因子［白介素（interleukin，IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、補(bǔ)體C3a、C5a和組胺］的釋放引起細(xì)胞炎癥反應(yīng)的激活，進(jìn)而導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）［1］。CPB誘導(dǎo)的SIRS已被證明會(huì)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、凝血功能障礙、急性器官損傷，甚至死亡［2］。

各項(xiàng)研究表明［3］，促炎因子在CPB治療開始后逐漸升高，CPB治療結(jié)束后24 h內(nèi)達(dá)到峰濃度，由此推論，CPB治療時(shí)至結(jié)束后24 h內(nèi)是炎性因子影響心臟手術(shù)預(yù)后的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)，鑒于不良臨床結(jié)果與促炎因子水平升高有關(guān)［4］，在此期間清除炎性因子、控制炎性因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)對(duì)改善心臟手術(shù)患者預(yù)后有重要意義。

對(duì)于CPB導(dǎo)致的SIRS多年來有不同的治療手段，包括藥物治療和非藥物治療。然而藥物治療的不確切因素及副反應(yīng)等不可忽視，如大劑量使用類固醇激素可抑制T細(xì)胞功能，引起高血糖，也可能增加術(shù)后感染的機(jī)會(huì)；烏司他丁可引起粒細(xì)胞減少、過敏等。而非藥物治療手段在不斷更新［5-6］。在2016年德國心胸外科年會(huì)上提出了“吸附型體外循環(huán)”概念，即：將血液灌流器與CPB相結(jié)合，治療中吸附裝置的旁路與氧合器及儲(chǔ)血器并聯(lián)，通過吸附裝置的吸附作用去除手術(shù)過程中產(chǎn)生的炎性因子、游離血紅蛋白等毒素，避免炎性因子風(fēng)暴引發(fā)的多種術(shù)后并發(fā)癥，以達(dá)到縮短住院時(shí)間、提高手術(shù)成功率的目的。近年來隨著CytoSorb（Cytosorbents Corporation，美國）、HA380（健帆生物科技，中國）、PMX（Toray Industries，日本）等吸附裝置的臨床應(yīng)用，關(guān)于吸附裝置在CPB中的研究不斷更新，本文就目前吸附裝置在CPB中的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及最新進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)。

1 吸附裝置在CPB中的組裝及使用

目前，CPB中的吸附裝置的組裝主要包括兩種方式（見圖1），一種是將吸附裝置置入氧合器之前［7］：將吸附裝置安裝到血泵與氧合器之間（氧合器前），使血液通過側(cè)支泵回靜脈儲(chǔ)血器；另一種是將吸附裝置置入氧合器之后［8］：靜脈血首先進(jìn)入靜脈儲(chǔ)血器，在滾壓泵的驅(qū)動(dòng)下流入氧合器，氧合后，大部分含氧血進(jìn)入動(dòng)脈循環(huán)進(jìn)行灌注，少部分氧合血通過吸附裝置過濾，過濾后血液返回靜脈儲(chǔ)血器與靜脈血混合。此外，還有將兩個(gè)CytoSorb吸附裝置并聯(lián)置入CPB中的報(bào)道［9］。

圖1 吸附裝置在CPB中的組裝方式

多數(shù)學(xué)者選擇在整個(gè)CPB過程中使用吸附裝置，經(jīng)過吸附裝置流速多數(shù)控制在200～400 ml/min之間［10-14，20］。在感染性心內(nèi)膜炎病例中流速可達(dá)500～600 ml/min［7，15］，也有術(shù)后將吸附裝置持續(xù)應(yīng)用72 h以進(jìn)一步吸附炎性因子的研究報(bào)道［15］。

2 各種血液灌流器吸附裝置在CPB中的應(yīng)用

2.1 AN69膜血液灌流筒（Gambro，瑞典）AN69膜是甲基丙烯磺酸鈉-丙烯腈共聚物的合成材料，生物相容性好，其大量的磺酸基團(tuán)通過離子鍵特異性吸附中低分子質(zhì)量蛋白，其含水豐富的水凝膠結(jié)構(gòu)保證了其對(duì)低和中分子質(zhì)量蛋白的大量吸附。AN69膜的升級(jí)產(chǎn)品包括AN69ST膜、AN69-oXiris膜，最新一代AN69-oXiris膜采用多層線性聚乙烯亞胺（polyethyleneimine，PEI）陽離子聚合物處理，不僅能預(yù)嫁接肝素，更由于強(qiáng)化的PEI結(jié)構(gòu)，能夠在濾過清除的同時(shí)通過離子鍵吸附表面為負(fù)電荷的內(nèi)毒素。研究表明，在膿毒血癥和SIRS中，AN69膜可以有效清除大量血漿內(nèi)的炎性因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6等［16］。

21世紀(jì)初，有研究將AN69膜血液灌流筒以旁路方式連接在CPB裝置回路上，應(yīng)用于15例風(fēng)濕性心臟病瓣膜置換手術(shù)中，證實(shí)其可減輕CPB引起的肺損傷，無AN69膜濾器相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生［17］。進(jìn)一步的研究證實(shí)，在CPB過程中應(yīng)用AN69膜血液灌流筒，通過AN69膜的吸附特性，可降低術(shù)后TNF-α、IL-6水平，可改善CPB術(shù)后全身炎癥指標(biāo)，如體溫、心率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白，可減輕術(shù)后呼吸功能和腎功能損害程度［3］。

2.2 CytoSorb血液灌流筒CytoSorb血液灌流筒生物相容性高，主要材料是二乙烯苯，其內(nèi)包含許多300～800μm聚維酮包裹的高孔隙度樹脂微珠，吸附面積達(dá)45 000 m2，二乙烯苯微?？梢晕街蟹肿恿康娜苜|(zhì)，能夠吸附血液中的炎性因子、微生物毒素、游離血紅蛋白、膽紅素、活化補(bǔ)體、一些藥物和許多炎性介質(zhì)。在膿毒性休克患者的研究應(yīng)用中，觀察數(shù)據(jù)顯示，CytoSorb可以顯著降低IL-6水平，減少血管加壓藥的應(yīng)用，改善臨床預(yù)后，并無明顯的副作用［18］。在膿毒性休克合并急性肺損傷的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CytoSorb可顯著降低炎性因子IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、IL-1ra、IL-8水平，未見嚴(yán)重副反應(yīng)的發(fā)生［19］。在CPB心臟手術(shù)后SIRS、多器官功能衰竭的研究中發(fā)現(xiàn)，CytoSorb可顯著降低IL-6和IL-8水平，可改善血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，降低血管升壓藥用量，可降低預(yù)期死亡率［20］，無器械相關(guān)的不良事件。

幾項(xiàng)研究表明，CPB術(shù)中使用CytoSorb血液灌流筒是安全可行的［10-11］。將CytoSorb血液灌流筒并行連接于CPB中，在擇期心臟手術(shù)中，可有效降低CPB結(jié)束時(shí)促炎因子IL-8和TNF-α水平［12］，降低平均硫酸乙酰肝素濃度［21］，可降低血漿游離血紅蛋白、補(bǔ)體C3a和C5a水平［9］。在感染性心內(nèi)膜炎的患者中，CytoSorb裝置的CPB可使炎性因子和臨床代謝參數(shù)的反應(yīng)減輕，改善術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，減少對(duì)血管升壓藥物的需求，利于器官功能恢復(fù)［11］。對(duì)于圍手術(shù)期出現(xiàn)腎功能衰竭并伴有嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和術(shù)中感染程度重的心內(nèi)膜炎患者，術(shù)后可繼續(xù)進(jìn)行CytoSorb血液吸附治療［15］。但也需注意到，在一項(xiàng)單中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，CytoSorb吸附下CPB患者，術(shù)后IL-6無顯著性差異，24 h后，IL-6、IL-8、TNF-α未見明顯差異，雖然術(shù)后早期心功能指數(shù)明顯升高，但這種差異持續(xù)時(shí)間不足6 h［12］。在感染性心內(nèi)膜炎患者中，一項(xiàng)來自奧地利的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，CytoSorb吸附下CPB與常規(guī)治療組相比，術(shù)后5天內(nèi)炎性因子水平（IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α和IL-10）未見差異。在炎癥標(biāo)志物、血漿游離血紅蛋白、血管加壓藥物的使用、30天死亡率方面也沒有差異［10，13］。另一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究也指出，CytoSorb治療對(duì)接受瓣膜手術(shù)的感染性心內(nèi)膜炎患者可能沒有益處［7］。

2.3 HA380血液灌流筒HA380血液灌流筒的吸附劑為中性大孔吸附樹脂，將血液中炎性因子吸附，控制其爆發(fā)，從而改善患者血流動(dòng)力學(xué)、減少重要器官損傷及并發(fā)癥。HA380血液灌流筒內(nèi)含有包覆聚苯乙烯制成的具有生物相容性的中性大孔吸附樹脂，因其具有大量中大孔結(jié)構(gòu)及高比表面積，可通過不同的作用力去除分子量為10～60 kDa的循環(huán)分子［22］，如炎性因子及過多的氧化代謝產(chǎn)物。HA380納米管具有極好的生物相容性［22］。HA系列血液灌流筒已應(yīng)用于多種嚴(yán)重疾病的體外血液凈化治療，如多器官功能障礙綜合征、膿毒癥、嚴(yán)重急性胰腺炎和新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）［23-24］。HA系列血液灌流筒不僅能顯著降低IL-6、IL-10、TNF-α等炎性因子水平，糾正炎性因子失衡，還能改善患者血流動(dòng)力學(xué)，減少血管加壓藥的使用，縮短患者住院時(shí)間，改善患者預(yù)后［23］。

近期一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，在擇期瓣膜置換手術(shù)CPB中，直接將HA380血液灌流筒并行連接于CPB中，術(shù)后IL-6、IL-8、IL-10水平顯著降低，肌酐、轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素水平顯著降低，血管加壓藥需要量、機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間顯著減少，提示HA380在CPB中使用能有效降低成人CPB患者SIRS，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)［14］。但目前有關(guān)HA380血液灌流器應(yīng)用于CPB的研究報(bào)道尚不足。

2.4 PMX血液灌流筒PMX血液灌流筒將多粘菌素B固定于聚苯乙烯衍生纖維上，其主要成分多粘菌素B與纖維通過共價(jià)結(jié)合選擇性地去除循環(huán)內(nèi)毒素和炎性因子，其具有良好的生物相容性。研究表明，PMX血液灌流筒吸附治療成人、兒童心臟手術(shù)后嚴(yán)重膿毒癥均是安全、有效的［25］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，將PMX血液灌流筒并行連接于CPB中，可使CPB后2 h IL-8水平顯著降低，減輕了CPB引起的炎癥反應(yīng)，對(duì)心肺功能有保護(hù)作用［26］。

3 吸附裝置在CPB中的展望

帶吸附裝置的CPB通過吸附裝置去除CPB手術(shù)過程中產(chǎn)生的炎性因子、游離血紅蛋白等毒素、內(nèi)毒素等，避免炎性因子風(fēng)暴引發(fā)相關(guān)并發(fā)癥，以達(dá)到縮短住院時(shí)間、提高患者預(yù)后目的。既往有關(guān)CytoSorb裝置在CPB中的研究，其對(duì)炎性因子的消除作用、臨床預(yù)后（呼吸機(jī)使用時(shí)間、ICU住院時(shí)間、死亡率等）改善方面存在一定差異。目前正在進(jìn)行的有關(guān)CytoSorb裝置在CPB中的研究有：一項(xiàng)針對(duì)感染性心內(nèi)膜炎患者干預(yù)性隨機(jī)對(duì)照多中心研究和一項(xiàng)針對(duì)復(fù)雜心臟手術(shù)的隨機(jī)病例對(duì)照研究［27-28］，本團(tuán)隊(duì)將密切關(guān)注研究結(jié)果，并期待有針對(duì)CytoSorb裝置在CPB中的更大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究，以進(jìn)一步揭示CytoSorb裝置在CPB中的臨床療效。目前有關(guān)HA380血流灌流筒在CPB中應(yīng)用研究有限，一項(xiàng)有關(guān)HA380裝置在CPB A型主動(dòng)脈夾層病例中應(yīng)用的單中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行［8］，期待更多的研究以揭示HA380裝置在CPB中的臨床療效。

體外研究發(fā)現(xiàn)，AN69-oXiris膜吸附炎性因子與CytoSorb血液灌流筒無顯著差異，AN69-oXiris吸附內(nèi)毒素能力高于CytoSorb血液灌流筒［29］。若將AN69-oXiris膜濾器應(yīng)用于CPB手術(shù)中，其對(duì)炎性因子、內(nèi)毒素的高效吸附能力，可能有助于降低CPB相關(guān)的炎癥反應(yīng)，保護(hù)臟器功能，縮短術(shù)后呼吸機(jī)使用時(shí)間和住院時(shí)間，提高生存率。

據(jù)筆者所知，目前尚無有關(guān)吸附裝置不同組裝方式之間以及不同血流灌流筒之間療效差異的對(duì)比試驗(yàn)研究，期待未來相關(guān)的薈萃分析或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?zāi)茏C實(shí)他們之間的差異，為臨床上吸附裝置的組裝方式和血流灌流筒的選擇提供理論依據(jù)。此外，還應(yīng)進(jìn)行材料學(xué)和生產(chǎn)工藝的改進(jìn)，以進(jìn)一步提高炎性因子吸附的精準(zhǔn)性和高效性，改善預(yù)后。