拉貝洛爾片聯(lián)合硫酸鎂對(duì)妊娠期高血壓疾病患者血管內(nèi)皮功能、血壓控制及母嬰結(jié)局的影響

趙霞，徐培培

(鄭州大橋醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河南 鄭州 453000)

妊娠期高血壓疾病(HDCP)是婦產(chǎn)科常見(jiàn)疾病之一，我國(guó)HDCP發(fā)病率約為7%～30%，常發(fā)生于20孕周左右，表現(xiàn)為水腫、蛋白尿，已嚴(yán)重威脅母嬰生命健康，因而控制HDCP患者高血壓、預(yù)防靶器官損害，有助于改善母嬰結(jié)局。目前主要采用解痙、改善微循環(huán)等治療HDCP患者，可增加子宮胎盤(pán)供血量。硫酸鎂(MS)具有降壓作用，可抑制中樞神經(jīng)活動(dòng)、神經(jīng)傳導(dǎo)、子宮平滑肌收縮，增加子宮動(dòng)脈血流量，改善肌肉收縮功能，并抑制血管痙攣，但MS控制血壓效果不佳，穩(wěn)定性較差，停藥后出現(xiàn)反彈情況，短時(shí)間內(nèi)單用MS治療很難快速降壓，而加大劑量則會(huì)引起母嬰中毒等不良反應(yīng)發(fā)生。拉貝洛爾片(LBT)是常用降壓藥物，可選擇性阻滯α、β腎上腺素受體，并舒張血管，增加腎臟、冠脈血流量，擴(kuò)張阻力血管、容量血管，平衡心肌耗氧量、排血量，達(dá)到降壓目的。LBT具有起效快等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)腎/腦血流灌注、子宮、胎盤(pán)等均無(wú)不良影響，可延長(zhǎng)心房間傳導(dǎo)時(shí)間，減緩血壓降低引起的心率過(guò)快，降低心肌組織耗氧量。本研究主要探討LBT聯(lián)合MS對(duì)HDCP患者血管內(nèi)皮功能、血壓控制及母嬰結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月1日至2021年12月31日鄭州大橋醫(yī)院比較81例HDCP患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為MS組(n=40)、LBT+MS組(n=41)。MS組 年 齡21～35歲，平 均(27.16±1.68)歲；孕 周30～40周，平均(35.67±1.14)周；初產(chǎn)婦21例、經(jīng)產(chǎn)婦19例；病情程度：輕度15例，中度17例，重度8例。LBT+MS組年齡22～36歲，平均(27.45±1.43)歲；孕周31～40周，平均(35.84±1.21)周；初產(chǎn)婦20例、經(jīng)產(chǎn)婦21例；病情程度：輕度17例，中度16例，重度8例。兩組年齡、孕周、產(chǎn)次、病情程度比較無(wú)明顯差異(＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情且簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合HDCP診斷標(biāo)準(zhǔn)；單胎妊娠；B超檢查顯示胎兒發(fā)育良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心肌損害、急性心力衰竭者；并發(fā)其他妊娠期疾病；近1個(gè)月內(nèi)服用降壓類(lèi)藥物；并發(fā)腦部疾病者。

1.3 方法

兩組均給予鎮(zhèn)靜療法、低流量吸氧等基礎(chǔ)治療。

MS組采用MS(金陵藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20043957， 規(guī)格：10 mL∶2.5 g)治 療，25% MS(10 mL)、5%葡萄糖液(100 mL)混合，靜脈滴注30 min，25% MS(60～80 mL)、5%葡萄糖液(1000 mL)混合，靜脈滴注進(jìn)行維持治療，1次/d，總劑量≤20 g/d，連續(xù)治療2周。

LBT+MS組給予MS、LBT(美羅藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21023710，規(guī)格：50 mg)聯(lián)合治療，MS治療方法同MS組，LBT口服，2片/次，3次/d，連續(xù)治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效：HDCP患者癥狀消失，血壓、蛋白尿恢復(fù)正常狀態(tài)，記為治愈；癥狀、血壓、蛋白尿明顯改善，記為好轉(zhuǎn)；癥狀、血壓、蛋白尿均未改善，記為無(wú)效?？傆行?(治愈+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。

(2)對(duì)比兩組治療前后舒張壓(DBP)、收縮壓(SBP)水平，分別于治療前1 d清晨7：30～8：30、治療后2周次日清晨7：30～8：30檢測(cè)；并分別抽取治療前后兩組空腹靜脈血4 mL，離心10 min(2 500 r/min)，取上清液。

(3)檢測(cè)血清中一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素1(ET-1)，上海滬崢生物科技有限公司提供NO試劑盒；合肥萊爾生物科技有限公司提供ET-1試劑盒；采用放射免疫法檢測(cè)血清尿素氮(BUN)、β2-微球蛋白(β2-MG)、血肌酐(Scr)水平。

(4)ELISA法檢測(cè)血清丙二醛(MDA)、缺血修飾白蛋白(IMA)、髓過(guò)氧化物酶(MPO)水平，上海信裕生物科技有限公司提供MDA、MPO試劑盒，上海杏宜生物科技有限公司提供IMA試劑盒。

(5)ELISA法檢測(cè)兒茶酚抑素(Catestatin)、心血管活性肽-α(Salusin-α)水平(北京北方生物技術(shù)研究所)；免疫熒光法檢測(cè)腦鈉肽(BNP)水平(南京建成生物科技有限公司)。

(6)對(duì)比兩組新生兒窒息、胎兒宮內(nèi)窘迫、產(chǎn)后感染等不良母嬰結(jié)局發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

MS組治愈10例、好轉(zhuǎn)18例、無(wú)效12例；LBT+MS組治愈22例、好轉(zhuǎn)16例、無(wú)效3例。LBT+MS組治療有效率(92.68%)高于MS組(70.00%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ=6.904，=0.009)

2.2 兩組血壓控制情況比較

治療前兩組DBP、SBP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。治療后兩組DBP、SBP水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)；兩組治療后DBP、SBP水平比較，LBT+MS組低于MS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組血壓控制情況比較(± s) 單位：mmHg

2.3 兩組血管內(nèi)皮功能、腎功能比較

治療前兩組血管內(nèi)皮功能、腎功能指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。與治療前比較，治療后兩組NO水平升高，ET-1、BUN、Scr、β2-MG水平降低，且LBT+MS組變化幅度大于MS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組血管內(nèi)皮功能、腎功能比較(± s)

2.4 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療前兩組MDA、MPO、IMA水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。治療后兩組MDA、MPO、IMA水平低于治療前；LBT+MS組MDA、MPO、IMA水平低于MS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較(± s)

2.5 兩組Catestatin、Salusin-α、BNP水平比較

治療前兩組Catestatin、Salusin-α、BNP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。與治療前比較，治療后兩組Catestatin、Salusin-α水平升高，BNP水平降低，差異顯著(＜0.05)；與MS組比較，LBT+MS組Catestatin、Salusin-α水平升高，BNP水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組Catestatin、Salusin-α、BNP水平比較(± s)

2.6 兩組不良母嬰結(jié)局發(fā)生情況比較

LBT+MS組新生兒窒息率、胎兒宮內(nèi)窘迫率、產(chǎn)后感染率、產(chǎn)后出血率、剖宮產(chǎn)率、胎膜早破發(fā)生率均低于MS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組不良母嬰結(jié)局發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

HDCP屬于妊娠期并發(fā)癥，體內(nèi)血壓持續(xù)升高可引起小動(dòng)脈痙攣，甚至降低心、腎等臟器血氧供應(yīng)量導(dǎo)致其功能減退，并可繼發(fā)心力衰竭、腦出血等并發(fā)癥，目前臨床尚無(wú)治療HDCP特效藥物，因而尋找有效治療方法具有積極意義。

MS是一種鈣拮抗劑，可抑制神經(jīng)、肌肉交接處信息傳導(dǎo)作用，改善骨骼肌收縮功能，增強(qiáng)血管內(nèi)外離子運(yùn)動(dòng)、前列腺素合成能力，但單獨(dú)應(yīng)用MS對(duì)血壓控制、血管擴(kuò)張等方面作用效果不佳。LBT是治療HDCP的有效藥物，其生物利用程度較高且首過(guò)效應(yīng)低，可舒張血管，抑制炎性反應(yīng)，降低臥位血壓、外周血管阻力，抑制心肌/血管平滑肌收縮、血小板聚集，減緩動(dòng)脈痙攣，促進(jìn)胎兒成熟，減低反跳性心率、竇性心率、胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并可彌補(bǔ)MS單獨(dú)治療時(shí)的缺陷。

本研究表明，LBT+MS組治療有效率高于MS組，DBP、SBP水平降低，提示LBT、MS聯(lián)合治療可有效控制HDCP患者血壓，有助于改善病情。這可能與MS能降低平滑肌細(xì)胞鈣離子水平有關(guān)，可發(fā)揮舒張血管作用，并通過(guò)釋放鎂離子進(jìn)而增強(qiáng)抗炎作用，LBT可彌補(bǔ)MS不足，并直接作用于動(dòng)脈平滑肌，可促進(jìn)血管擴(kuò)張，抑制動(dòng)脈痙攣，降低血壓，聯(lián)合用藥具有多靶點(diǎn)治療效果。HDCP患者體內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)異常等導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，ET-1/NO失衡可加重血管損傷，增加血管張力，ET-1屬于縮血管物質(zhì)，NO屬于舒血管物質(zhì)，ET-1水平升高/NO合成減少可促進(jìn)血管痙攣，增加血管阻力，促進(jìn)血壓升高，進(jìn)而促進(jìn)HDCP發(fā)生，同時(shí)炎性反應(yīng)可抑制NO合成，增加ET-1生成量，加重血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。本研究發(fā)現(xiàn)，LBT+MS組NO水平高于MS組，ET-1水平降低，提示聯(lián)合治療可改善HDCP患者血管內(nèi)皮功能。這可能與LBT抑制機(jī)體炎性反應(yīng)、擴(kuò)張血管有關(guān)，可恢復(fù)血管舒縮功能，改善微循環(huán)，減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷，因而糾正ET-1/NO失衡有助于減緩疾病進(jìn)展。

腎臟損傷是HDCP主要并發(fā)癥，BUN、Scr、β2-MG水平升高表明腎功能障礙，可反映腎臟功能損害、變化情況。本研究結(jié)果顯示，LBT、MS聯(lián)合作用可降低BUN、Scr、β2-MG水平，提示聯(lián)合治療可改善HDCP患者腎功能。這可能是因?yàn)長(zhǎng)BT、MS可減弱高血壓對(duì)腎臟組織的不利作用，改善其腎功能，微環(huán)境炎性反應(yīng)可加重腎臟損傷，促進(jìn)疾病發(fā)展，LBT可抑制炎性反應(yīng)，減輕腎臟損傷。HDCP患者血管內(nèi)皮功能與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，內(nèi)皮細(xì)胞損傷可促進(jìn)血管痙攣導(dǎo)致胎盤(pán)缺血，進(jìn)一步增加氧自由基生成量，加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷，MDA、MPO、IMA均可作為反映氧化應(yīng)激的標(biāo)志物，MDA是由脂質(zhì)、自由基氧化等過(guò)程產(chǎn)生，MPO是一種催化酶，可調(diào)控機(jī)體氧化反應(yīng)過(guò)程，缺血缺氧條件下白蛋白氮末端修飾后產(chǎn)物稱(chēng)為IMA，均可參與內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷過(guò)程。研究表明LBT可清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化物產(chǎn)生，并可增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力。本研究結(jié)果顯示，LBT+MS組MDA、MPO、IMA水平低于MS組，提示二者聯(lián)合可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕細(xì)胞損傷。由此推測(cè)LBT可能通過(guò)抑制血管壁上脂質(zhì)過(guò)氧化物沉積而保護(hù)血管，并增強(qiáng)其抗氧化能力、順應(yīng)性，改善內(nèi)皮功能、血管痙攣，有效控制患者血壓水平。HDCP患者存在心功能障礙，Catestatin、Salusin-α、BNP水平與高血壓、心臟功能有關(guān)，Catestatin、Salusin-α均可降低血壓、心率，Catestatin可改善神經(jīng)功能，發(fā)揮保護(hù)心血管作用；Salusin-α屬于生物活性多肽，并可促進(jìn)心肌細(xì)胞生長(zhǎng)；BNP與心室肌細(xì)胞分泌能力有關(guān)，心室壓力增加時(shí)BNP水平升高，且與心功能損傷呈正相關(guān)。研究表明，LBT可增加心臟血容量，降低心臟負(fù)荷、心肌氧耗，減慢心率，減輕心功能損傷。本研究結(jié)果顯示，LBT+MS組Catestatin、Salusin-α水平高于MS組，BNP水平降低，提示LBT、MS聯(lián)合治療可保護(hù)HDCP患者心功能。分析原因可能為HDCP患者心血管功能紊亂導(dǎo)致Catestatin、Salusin-α、BNP等表達(dá)失衡，LBT可能通過(guò)增加Catestatin、Salusin-α水平、降低BNP水平而減慢患者心率，降低血壓水平，可抑制心肌細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)心臟功能，減輕心功能損傷。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，LBT+MS組新生兒窒息、胎兒宮內(nèi)窘迫、產(chǎn)后感染、產(chǎn)后出血、剖宮產(chǎn)、胎膜早破發(fā)生率均低于MS組，提示LBT聯(lián)合MS治療可降低HDCP患者不良母嬰結(jié)局發(fā)生率。

綜上所述，LBT、MS聯(lián)合治療HDCP效果顯著，可控制患者血壓，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善其心腎功能、不良母嬰結(jié)局。但治療過(guò)程中應(yīng)監(jiān)測(cè)患者肝腎功能，若產(chǎn)生不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案。