從最新指南看中醫(yī)藥治療肝硬化腹水的研究策略*

江鋒

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院 (北京， 100700)

最近，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會發(fā)布《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[1]，并對肝硬化腹水及其相關(guān)并發(fā)癥的診療提出了26條推薦意見，有助于臨床醫(yī)生在肝硬化腹水的診療過程中做出合理決策。2017年7月，中華中醫(yī)藥學(xué)會脾胃病分會發(fā)布《肝硬化腹水中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[2]，對該學(xué)會2012年公布的《肝硬化腹水中醫(yī)診療規(guī)范專家共識意見》[3]進(jìn)行了更新。隨著中醫(yī)藥防治肝硬化腹水研究的深入開展，人們已經(jīng)認(rèn)識到中醫(yī)藥治療對促進(jìn)腹水消退、預(yù)防腹水復(fù)發(fā)等方面具有重要作用，但由于諸多原因，中醫(yī)藥治療方案的推廣應(yīng)用卻較為有限。因此，通過分析肝硬化腹水的中西醫(yī)診治現(xiàn)狀，明確中醫(yī)藥在肝硬化腹水防治中的地位與作用，并提出切實可行的研究策略與方法，對于發(fā)揮中醫(yī)藥治療肝硬化腹水的優(yōu)勢、造福廣大患者，具有重要意義。

1 研究現(xiàn)狀

腹水是失代償期肝硬化患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是肝硬化自然病程進(jìn)展的重要標(biāo)志，一旦出現(xiàn)腹水，1年病死率約15%，5年病死率約44%～85%[4,5]。大量腹水可導(dǎo)致呼吸困難、臍疝，如治療不當(dāng)可出現(xiàn)酸堿平衡紊亂、肝性腦病、肝腎綜合征，甚至導(dǎo)致死亡。腹水的治療不僅能改善患者的生活質(zhì)量，且可減少自發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生。因此，提高腹水的診治水平，對于延長肝硬化患者生命，改善其生活質(zhì)量具有重要意義。

近年來，國際腹水俱樂部( ICA)、美國肝病研究學(xué)會( AASLD)、歐洲肝病學(xué)會( EASL)等均發(fā)表了一系列關(guān)于腹水的相關(guān)指南[6～8]，在肝硬化腹水患者的利尿方案、大量放腹水、補充白蛋白的價值等方面形成共識。AASLD將肝硬化腹水的治療選擇分為一線、二線及三線3個層次，其核心是一線治療，包括病因治療(如抗病毒治療及戒酒等)、飲食限鈉、利尿劑、避免應(yīng)用非類固醇類抗炎藥及進(jìn)行肝移植評估。我國最新的診療指南[1]也將肝硬化腹水的治療分為：①一線治療,包括：病因治療、合理限鹽及應(yīng)用利尿藥物[螺內(nèi)酯和(或)呋塞米]、避免應(yīng)用腎毒性藥物；②二線治療：包括：a合理應(yīng)用縮血管活性藥物和其他利尿藥物，如特利加壓素、鹽酸米多君及托伐普坦等；b大量放腹水及補充人血白蛋白；c經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)；d停用非甾體抗炎藥(NSAIDs)及擴(kuò)血管活性藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)等；③三線治療：包括：肝移植；腹水濃縮回輸或腎臟替代治療；腹腔α-引流泵或腹腔靜脈Denver分流。

肝硬化腹水以腹部脹滿、小便短少、甚則腹大如鼓、皮色蒼黃、脈絡(luò)暴露為主要表現(xiàn)，屬于中醫(yī)學(xué)“鼓脹”范疇。蟲毒感染、酒食不節(jié)、黃疸、脅痛、積聚失治等是肝硬化腹水的主要病因，情志所傷、勞欲過度常是本病誘發(fā)和加重的因素[9]。肝失疏泄、脾失健運、腎失氣化是形成鼓脹的關(guān)鍵病機(jī)。氣滯、血瘀、水停是形成鼓脹的基本病理因素。本虛標(biāo)實是本病的基本特征，治則當(dāng)權(quán)衡虛實，慎用峻下逐水藥。除中藥內(nèi)服外，可采用穴位貼敷、中藥灌腸、耳穴壓豆等方法。頑固性腹水多見于肝硬化病情驟變加重或晚期患者，宜中西醫(yī)結(jié)合治療，扶正祛邪，病情緩解后應(yīng)注意培固正氣[10]?？傊嗅t(yī)藥治療肝硬化腹水多采用辨證論治，而非單純利尿。因此，具有整體調(diào)節(jié)作用，既有活血化瘀、抗肝纖維化、恢復(fù)肝功能作用，又能疏肝、健脾、補腎，通過緩和利尿，有效消除腹水，一般狀況逐漸恢復(fù)，而無電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)發(fā)生。

2 問題與對策

腹水的處理一直是肝硬化診治過程中的難點和重點。近年來，盡管國內(nèi)外出臺了很多關(guān)于肝硬化腹水的診療指南和共識意見，但其處理中仍存在一些爭議，如補鈉和限鈉的時機(jī)、利尿劑的選擇、利尿劑的應(yīng)用價值、大量放腹水后補充白蛋白的方案、TIPS的指征和療效等。此外，大部分關(guān)于肝硬化腹水發(fā)病機(jī)制與臨床關(guān)系的研究僅在傳統(tǒng)肝硬化腹水發(fā)病機(jī)制基礎(chǔ)上進(jìn)行了擴(kuò)展與延伸，多為補充性研究，這些研究結(jié)果未能解決肝硬化腹水、肝腎綜合征(HRS)發(fā)病機(jī)制及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活性及降低抗利尿激素(ADH)水平等問題。有學(xué)者指出，通過臨床證實，目前根據(jù)肝硬化腹水、HRS發(fā)病機(jī)制制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療方法缺乏理論依據(jù)，應(yīng)重新認(rèn)識與評價傳統(tǒng)觀念及肝硬化腹水診療指南，確定是否仍在此基礎(chǔ)上繼續(xù)進(jìn)行研究，這樣的研究結(jié)果才具有臨床指導(dǎo)意義[11]。

腹水是肝硬化患者最常見的并發(fā)癥之一，初次出現(xiàn)時治療并不困難，通過休息、低鹽飲食、使用利尿藥、補充白蛋白等即可促其消退。然而由于肝硬化的持續(xù)存在，腹水容易反復(fù)，導(dǎo)致對原先的治療措施不再敏感；部分患者在嚴(yán)格限鈉基礎(chǔ)上利尿劑用量達(dá)最大時，仍無利尿效應(yīng)；或利尿藥雖未達(dá)最大劑量但已出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥或出現(xiàn)其他不能耐受利尿藥的不良反應(yīng)；或治療性腹腔穿刺放腹水后很快復(fù)發(fā)等。這些患者即所謂的“頑固性”或“難治性”肝硬化腹水。大量腹水可造成患者腹脹及飲食、呼吸與行動困難，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及預(yù)后，并可增加發(fā)生腹腔感染、腎功能衰竭等并發(fā)癥的風(fēng)險[12]。

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會最近發(fā)布的指南[1]，提出肝硬化腹水的治療目標(biāo)是：腹水消失或基本控制，改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存時間?！巴扑]意見14”指出：在必要時可輔以中藥治療，如安絡(luò)化纖丸、扶正化瘀膠囊和鱉甲軟肝片等，對改善肝硬化、肝纖維化有一定療效。此處雖然提到了中醫(yī)藥治療，但其推薦的僅為中成藥，只有一定的抗肝纖維化、改善肝硬化作用，而不是主要針對腹水，與臨床實際不符，也難以體現(xiàn)中醫(yī)藥治療肝硬化腹水(鼓脹)的療效優(yōu)勢。

經(jīng)過歷代醫(yī)家的不斷探索，中醫(yī)藥在治療肝硬化腹水方面，已經(jīng)奠定了深厚的理論基礎(chǔ)及實踐經(jīng)驗。尤其是在消除腹水、改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、延長生存時間等方面，顯示出較好的作用。因此，圍繞肝硬化腹水的治療目標(biāo)，臨床上需要根據(jù)病情合理選擇治療方法，采用中西醫(yī)結(jié)合綜合治療，內(nèi)治與外治相結(jié)合，治標(biāo)與治本兼顧，注重發(fā)揮中醫(yī)敷臍、灌腸等特色治療及預(yù)防調(diào)攝等方面的優(yōu)勢，以提高療效，減少復(fù)發(fā)。但也存在一些問題，如對病因病機(jī)的認(rèn)識不統(tǒng)一，辨證論治也多停留在各自經(jīng)驗積累的基礎(chǔ)上，各家認(rèn)識和經(jīng)驗總結(jié)存在差異，加上中醫(yī)診療專家共識意見的推廣應(yīng)用不夠，使得在研究過程中較難建立統(tǒng)一的辨證論治標(biāo)準(zhǔn)。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對疾病的診斷和治療已不再由臨床醫(yī)師的個人經(jīng)驗決定，而是需有經(jīng)過正確評價的科學(xué)證據(jù)的支持。科學(xué)性強的最佳證據(jù)包括隨機(jī)對照試驗(RCT)的系統(tǒng)綜述、薈萃分析和臨床指南。臨床指南針對某一種疾病診斷試驗的應(yīng)用和不同治療手段的有效性提供明確清晰的推薦意見，因此很受臨床醫(yī)師歡迎，應(yīng)用也很廣泛。一項好的臨床指南應(yīng)具有真實性、可靠性和可重復(fù)性，即臨床指南中所提到的診斷治療建議要有充分的科學(xué)依據(jù)；同時還需具備實用性、靈活性，且表達(dá)清楚、簡單明了，即所提的診斷治療建議在臨床應(yīng)用時能適應(yīng)臨床實際情況[13]。既往中醫(yī)藥治療肝硬化腹水的大量研究均未被指南采納，很大程度上還是由于缺乏嚴(yán)格設(shè)計的規(guī)范化臨床研究，從而使研究結(jié)果的說服力不夠。運用循證醫(yī)學(xué)手段解決爭議性問題，建立規(guī)范化、個體化的腹水診治流程，有助于提高肝硬化腹水的診療水平，改善患者預(yù)后[14]。

為充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療肝硬化腹水的優(yōu)勢，我們應(yīng)采取合適的研究策略與方法，優(yōu)先選擇臨床確有療效、操作簡便的中醫(yī)方案進(jìn)行規(guī)范化研究，取得較高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)后，力爭在今后國內(nèi)外相關(guān)指南修訂中被采納，這樣才能讓西醫(yī)同行真正接受中醫(yī)藥治療方案，并在臨床實踐中得到推廣。與較難掌握的辨證論治方案相比，外治法具有獨特優(yōu)勢，更加容易被接受。例如，中藥敷臍是中醫(yī)學(xué)獨具特色的外治療法之一，它以中醫(yī)經(jīng)絡(luò)學(xué)說和臟腑學(xué)說為理論基礎(chǔ)，根據(jù)不同病癥的需要，選擇相應(yīng)的治療藥物，制成丸、散、膏、丹、糊等劑型，將其貼敷于臍中，上用膠布、紗布等覆蓋固定，或配合適當(dāng)?shù)木寞?，或熱熨，以達(dá)到預(yù)防、治療疾病的目的。早在春秋戰(zhàn)國時期《五十二病方》即有肚臍填藥、涂藥、敷藥的記載，而敷臍治療腹水最早見于明代《本草綱目》：“(商陸)治腫滿小便不利者，以赤根搗爛，入麝香三分，貼于臍心，以帛束之，得小便利即腫消”[15]。國內(nèi)有不少關(guān)于該療法治療肝硬化腹水的報道，顯示中藥敷臍治療肝硬化腹水具有很好的療效，但均缺乏嚴(yán)格的科研設(shè)計，導(dǎo)致療效難以得到公認(rèn)。因此，通過較為嚴(yán)格的隨機(jī)對照試驗，客觀評價該療法的療效和安全性，并建立相應(yīng)的操作規(guī)范，獲得相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，可以為肝硬化腹水的治療提供一項可供選擇的有效措施。

3 展望

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會在《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[1]的最后部分，也提出了若干待解決的問題：①提高檢測腹水病原微生物的敏感性和特異性的早期診斷及快速診斷方法的研究。②利尿劑、血管活性藥物與人血白蛋白應(yīng)用劑量、療程及安全性評估，腹腔穿刺每次放腹水最大量的臨床研究。③經(jīng)驗性抗菌藥物的應(yīng)用劑量、療程和安全性評估。④肝硬化腹水患者新型利尿藥物、干細(xì)胞治療等新治療方案研究。⑤腸道微生態(tài)與肝硬化并發(fā)癥防治的研究。其中，與中醫(yī)藥有關(guān)的只有新治療方案研究，這也和中醫(yī)學(xué)科的特點有關(guān)。

雖然中醫(yī)藥治療肝硬化腹水具有一定的優(yōu)勢，開展了很多的研究，并且制定了幾個版本的專家共識意見，但臨床應(yīng)用范圍仍較局限。在目前國內(nèi)醫(yī)療行業(yè)占主體地位的西醫(yī)院，尚未形成主動接受和運用中醫(yī)藥診療方案的氛圍；即使在中醫(yī)院，也很少按共識意見來進(jìn)行診療。究其原因，固然涉及多方面因素，但好酒也怕巷子深，作為中醫(yī)，我們需要積極采取相應(yīng)的研究策略加以推動。以患者受益為目標(biāo)，通過切實的近期療效帶動中醫(yī)方案的推廣應(yīng)用，在臨床實踐檢驗中長期療效。首先要拿出確有療效、簡便易行的中醫(yī)特色方案，通過研究提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，力爭在今后國內(nèi)外相關(guān)指南修訂中被采納，進(jìn)而為制定有中國特色的肝硬化腹水診療指南而努力。只有這樣，才能使中醫(yī)藥在肝硬化腹水的防治中發(fā)揮更加重要的作用，從而使更多的患者受益。這也符合當(dāng)今多學(xué)科協(xié)作(MDT)和整合醫(yī)學(xué)的發(fā)展趨勢，值得大力推進(jìn)。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會. 肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南[J]. 臨床肝膽病雜志，2017, 33(10):158-174.

[2] 中華中醫(yī)藥學(xué)會脾胃病分會. 肝硬化腹水中醫(yī)診療專家共識意見(2017)[J]. 臨床肝膽病雜志，2017, 33(9):1621-1626.

[3] 中華中醫(yī)藥學(xué)會脾胃病分會. 肝硬化腹水中醫(yī)診療規(guī)范專家共識意見[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012, 32(12):1692-1696.

[4] PLANAS R, MONTOLIU S, BALLESTE B,etal. Natural history of patients hospitalized for management of cirrhotic ascites [J].ClinGastroenterolHepatol, 2006, 4(11):1385-1394.

[5] KRAG A, BENDTSEN F, HENRIKSEN JH,etal. Low cardiac output predicts development of hepatorenal syndrome and survival in patients with cirrhosis and ascites [J].Gut, 2010, 59(1):105-110.

[6] European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis[J].JHepatol.2010,53(3):397-417.

[7] Bruce A. Runyon. Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Diseases Practice Guideline management of adult patients with ascites due to cirrhosis 2012 [J]. J Hepatol,2013,57(4):1651-1653.

[8] MOORE KP, WONG F, GINES P,etal. The management of ascites in cirrhosis: report on the consensus conference of the International Ascites Club[J]. J Hepatol, 2003,38(1):258-266.

[9] 王伯祥．中醫(yī)肝膽病學(xué)[M]．北京: 中國醫(yī)藥科技出版社，1993: 273.

[10] 關(guān)偉．錢英教授滋腎柔肝法治療肝硬化腹水的經(jīng)驗[J]．中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2015, 25(2) : 102-103.

[11] 劉建軍，牛蓓，賈海英，等. 重新評價肝硬化腹水發(fā)病機(jī)制的理論依據(jù)與臨床研究[J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2015, 25(2):124-126.

[12] 劉成海，邢楓. 肝硬化腹水的中西醫(yī)結(jié)合治療現(xiàn)狀[J].臨床肝膽病雜志，2013, 29(4): 253-256.

[13] 王吉耀. 從循證醫(yī)學(xué)觀點評估和應(yīng)用臨床指南[J].中華消化雜志，2004, 24(7):385-386.

[14] 謝渭芬，曾欣. 肝硬化腹水診治爭議問題[J].臨床肝膽病雜志，2014, 30(7):601-603.

[15] 南京中醫(yī)藥大學(xué). 中藥大辭典[M].上海: 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2006:3131.