潑尼松龍與促腎上腺皮質(zhì)激素治療嬰兒痙攣癥有效性及安全性的Meta分析

張延紅 歐陽(yáng)穎

摘要：目的? 探討潑尼松龍與促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）治療嬰兒痙攣癥（IS）的有效性及安全性。方法? 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、Medline、Embase英文數(shù)據(jù)庫(kù)以及中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方中文數(shù)據(jù)庫(kù)，收集潑尼松龍與ACTH治療IS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選。應(yīng)用Review Manager5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果? 共納入5個(gè)RCT研究，合計(jì)467例患兒。Meta分析結(jié)果顯示，潑尼松龍與ACTH治療IS痙攣發(fā)作緩解率、腦電圖（EEG）高峰失律消失率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;潑尼松龍與ACTH達(dá)到痙攣緩解時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論? 潑尼松龍與ACTH在治療IS痙攣發(fā)作緩解率、EEG高峰失律消失率方面療效相近，且不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，但潑尼松龍?jiān)谶_(dá)到痙攣緩解時(shí)間所需時(shí)間更短，可能提示潑尼松龍短期效果可能優(yōu)于ACTH。

關(guān)鍵詞：嬰兒痙攣癥 ;潑尼松龍; 促腎上腺皮質(zhì)激素; ACTH;Meta分析

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R442.6 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）12--03

嬰兒痙攣癥（infantile spasms，IS）最早于1841 年William James West首次發(fā)現(xiàn)，故又稱(chēng)West綜合癥[1]。該病是一組年齡依賴(lài)性癲癇腦病，被認(rèn)為是“災(zāi)難性癲癇”，發(fā)病率約為0.2‰～0.5‰[2]，男性高于女性，占嬰兒發(fā)作性癲癇的13%～45.5% [3]。發(fā)病高峰年齡為4～6個(gè)月，大多數(shù)在1歲以?xún)?nèi)，主要表現(xiàn)為難以控制的成簇痙攣發(fā)作、腦電圖（EEG）高峰失律、智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后。對(duì)于IS的治療，全球各國(guó)家之間沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，目前各國(guó)多以ACTH、糖皮質(zhì)激素、氨己烯酸（Vigabatrin，VGB）為一線用藥[4]，其中糖皮質(zhì)激素以潑尼松龍為代表。因?yàn)閂GB造成的視野缺損為不可逆過(guò)程，且不可監(jiān)測(cè)性[5，6]，從而在臨床使用上受到限制，而其他抗癲癇藥物沒(méi)有足夠證據(jù)證明其治療IS的有效性[7]，故目前多數(shù)國(guó)家使用ACTH及潑尼松龍治療IS。在我國(guó)內(nèi)ACTH生產(chǎn)廠家少，供應(yīng)處于緊張狀態(tài)，從而造成了市場(chǎng)短缺、價(jià)格昂貴的現(xiàn)象。潑尼松龍與ACTH相比，價(jià)格更便宜（200美金與接近70 000美金）[8]，大多數(shù)臨床醫(yī)生考慮應(yīng)用潑尼松龍代替ACTH。故采用循證醫(yī)學(xué)方法對(duì)潑尼松龍與ACTH治療嬰兒痙攣癥的有效性及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)納入目前已發(fā)表的相關(guān)RCT，為治療IS提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)? 研究類(lèi)型：設(shè)計(jì)類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）;研究對(duì)象：診斷明確的IS患兒;干預(yù)措施：潑尼松龍與ACTH對(duì)照，不限制干預(yù)措施制劑類(lèi)型;結(jié)局指標(biāo)：完成潑尼松龍與ACTH治療后評(píng)價(jià)有效性及安全性，其中有效性的臨床指標(biāo)為痙攣發(fā)作緩解率、EEG指標(biāo)為高峰失律消失率、達(dá)到痙攣緩解時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)局指標(biāo)部分不做為納入標(biāo)準(zhǔn)的條件。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前使用過(guò)潑尼松龍、ACTH治療IS的患兒。

1.2檢索策略

1.2.1數(shù)據(jù)庫(kù)選擇? 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索Cochrane? Library（CENTRAL）、Medline、Embase英文數(shù)據(jù)庫(kù)以及中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中文數(shù)據(jù)庫(kù)。文獻(xiàn)檢索時(shí)間均為建庫(kù)時(shí)間至2021年11月。

1.2.2檢索策略及檢索式制定? 英文以“infantile spasms”、“West’s syndrome”、“prednisolone”、“ACTH”、“adrenocorticotropic hormone”等為關(guān)鍵詞，中文以“嬰兒痙攣癥”、“West 綜合征”、潑尼松龍”、“促腎上腺皮質(zhì)激素”、“ACTH”等為關(guān)鍵詞。

1.2.3數(shù)據(jù)收集和分析? 按照統(tǒng)一的納入標(biāo)準(zhǔn)由兩人獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選過(guò)程。采用Cochrane 干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0版推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，對(duì)符合納入研究的真實(shí)性進(jìn)行評(píng)估，未對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估人員實(shí)施盲法。由兩人獨(dú)立完成數(shù)據(jù)的提取信息。當(dāng)同一研究有多個(gè)報(bào)告時(shí)，認(rèn)真核對(duì)報(bào)告信息，分別從每一個(gè)報(bào)告中提取所需數(shù)據(jù)，最后把多個(gè)數(shù)據(jù)提取表信息合并。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析? 統(tǒng)計(jì)軟件使用 Cochrane 協(xié)作組提供的 Review? Manager5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)納入研究的異質(zhì)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，在Review? Manager5.3軟件森林圖中包括了檢驗(yàn)異質(zhì)性的卡方（x2或Chi2）檢驗(yàn)與I2統(tǒng)計(jì)量。當(dāng) P>0.10， I2<50%時(shí)，認(rèn)為無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析。當(dāng)P≤0.10，I2≥50%時(shí)，認(rèn)為存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，同時(shí)分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因。敏感性分析：對(duì)Meta分析結(jié)果是否穩(wěn)定進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2結(jié)果

2.1納入研究特征描述 初步檢索獲得文獻(xiàn)757篇，其中CENTRAL 294篇，Medline 91篇，Embase 109篇，中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù) 107篇，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù) 156篇。合并檢索結(jié)果，依據(jù)制定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT研究最終納入5個(gè)（9篇報(bào)告）。檢索結(jié)果流程圖見(jiàn)圖1，納入研究一般情況見(jiàn)表1。

2.2納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)? 依據(jù)Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0版對(duì)所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。5篇文獻(xiàn)均提及隨機(jī)分組，并描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生方法;3篇完善了分配序列隱藏;1篇對(duì)結(jié)果評(píng)估者實(shí)施盲法;3篇無(wú)不完整結(jié)果數(shù)據(jù)，其余2篇中退出及失訪的樣本情況都給出了具體的說(shuō)明;均無(wú)選擇性報(bào)告研究結(jié)果;5篇文獻(xiàn)提供信息均不足以判斷是否存在其他偏倚來(lái)源。

2.3 Meta分析效果? 納入5個(gè)研究（G2019[9]、J2019[10]、L2004[11，12] 、O2017[13，14]、W2014[15-17]）。

2.3.1痙攣發(fā)作緩解率? 納入4篇文獻(xiàn)[9，11，13，16]。異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=38%，P=0.18。納入文獻(xiàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組痙攣發(fā)作緩解率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR： 1.27，95%CI： [0.83， 1.94]，P=0.28），見(jiàn)圖3。

2.3.2 EEG高峰失律消失率? 納入4篇文獻(xiàn)[9，11，13，16]。異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=79%，P=0.002。納入文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組在高峰失律消失率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR：0.78，95%CI：[0.23，2.62]，P=0.68），見(jiàn)表4。納入文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，尋找異質(zhì)性來(lái)源。去除W2014[16]該項(xiàng)研究，得出I2=0%，P=0.88?？紤]該部分異質(zhì)性來(lái)源于W2014該項(xiàng)研究。該部分納入文獻(xiàn)過(guò)少，且W2014對(duì)測(cè)量結(jié)果采用盲法，其偏倚風(fēng)險(xiǎn)更低，異質(zhì)性分析的價(jià)值需謹(jǐn)慎對(duì)待。

2.3.3 達(dá)到痙攣緩解時(shí)間? 納入2篇文獻(xiàn)[9，16]。異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=73%，P=0.05。納入文獻(xiàn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。該部分僅納入兩篇報(bào)告，其中G2019權(quán)重：4.2%，W2014：95.8%。隨機(jī)效應(yīng)Meta分析將進(jìn)一步加重這種偏倚效應(yīng)。故該部分不再采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析結(jié)果顯示（固定效應(yīng)模型），兩組達(dá)到痙攣緩解時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR：-4.55，95%CI：[-5.76，-3.34]，P<0.01），見(jiàn)圖5。

2.3.4不良反應(yīng)發(fā)生率? 納入3篇文獻(xiàn)[9-11]。異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=0%，P=0.83。納入文獻(xiàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR：2.03，95%CI：[0.94， 4.41]，P=0.07），見(jiàn)圖6。

2.4敏感性分析? 該meta分析納入研究過(guò)少，不再進(jìn)行敏感性分析對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

3討論

IS為嬰幼兒期特有的難治性癲癇綜合征，在對(duì)診斷IS的患兒長(zhǎng)達(dá)20-30年的隨訪中發(fā)現(xiàn)死亡率可達(dá)30%，50年為50%[18，19]。所以臨床醫(yī)生應(yīng)該早期積極、正規(guī)的治療，以減少痙攣發(fā)作，改善認(rèn)知力及運(yùn)動(dòng)發(fā)育，降低死亡率。

對(duì)于干預(yù)措施藥物，潑尼松龍有口服和注射制劑，該藥易由消化道吸收，其本身以活性形式存在，無(wú)需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化即可發(fā)揮其生物效應(yīng)。 ACTH有天然制劑和人工合成制劑，在19世紀(jì)50年代末，有學(xué)者就已成功地合成了具有 24個(gè)氨基酸的ACTH多肽，即二十四肽促皮質(zhì)素（替可克肽），并發(fā)現(xiàn)這種人工合成的ACTH與天然的ACTH之間具有相同的生物活性和作用[20]?？紤]到潑尼松龍、ACTH兩者不同制劑類(lèi)型療效相似[21]，以及目前關(guān)于潑尼松龍及ACTH的最佳用量及持續(xù)時(shí)間的文獻(xiàn)證據(jù)有限，所以并未對(duì)其制劑類(lèi)型及用法用量進(jìn)行限制。

在EEG高峰失律緩解率部分，考慮異質(zhì)性來(lái)源于W2014該項(xiàng)研究。4個(gè)研究除W2014對(duì)結(jié)局評(píng)估實(shí)施盲法外，余3項(xiàng)研究均未對(duì)評(píng)估者實(shí)施盲法，可能導(dǎo)致測(cè)量性偏倚的產(chǎn)生;各研究間臨床和/或方法學(xué)的多樣性是造成統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的原因。該部分納入研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，但本文系統(tǒng)評(píng)價(jià)者在得到納入研究結(jié)果前未對(duì)可能與異質(zhì)性相關(guān)的納入研究特征進(jìn)行亞組分析，在得到異質(zhì)性較大結(jié)果時(shí)才對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行探索分析，可能導(dǎo)致假設(shè)的產(chǎn)生。但考慮納入研究較少，僅有4個(gè)研究，所以異質(zhì)性分析的價(jià)值需謹(jǐn)慎對(duì)待。

本研究Meta分析提示，潑尼松龍與ACTH在治療IS痙攣發(fā)作緩解率、EEG高峰失律消失率方面療效相近。潑尼松龍?jiān)谶_(dá)到痙攣緩解時(shí)間所需時(shí)間更短。不良反應(yīng)發(fā)生率兩組相當(dāng)，其中各研究報(bào)道不良反應(yīng)主要包括：易激惹、食欲增加、胃腸反應(yīng)、電解質(zhì)紊亂、皮膚反應(yīng)、精神神經(jīng)改變、體重增加、庫(kù)欣氏面容、高血壓、感染等。食欲增加、體重增加、頻繁哭鬧、腹脹、易怒在潑尼松龍組更常見(jiàn)[11]。在L2004中有1例患兒因嚴(yán)重高血壓住院2次（未具體說(shuō)明為哪種干預(yù)措施）而退出研究。其他報(bào)道中偶有因感染而造成的直接死亡病例[22]。

綜上所述，潑尼松龍與ACTH在治療IS痙攣發(fā)作緩解率、EEG高峰失律消失率方面療效相近，潑尼松龍?jiān)谶_(dá)到痙攣緩解時(shí)間所需時(shí)間更短，可能提示潑尼松龍?jiān)诙唐谛Ч赡軆?yōu)于ACTH。目前關(guān)于潑尼松龍及ACTH治療IS的RCT較少，且現(xiàn)有文獻(xiàn)證據(jù)有限，對(duì)潑尼松龍與ACTH兩組藥物的最佳使用劑量、療程長(zhǎng)短尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，兩者的最佳等效劑量亦尚不清楚。仍需要更多相關(guān)的大樣本臨床研究對(duì)結(jié)果予以支持。

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