PCSK9抑制劑治療高膽固醇血癥安全性文獻(xiàn)分析

紀(jì)英博，張金萍，李月陽，湯微微

0 引言

動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致心腦血管疾病發(fā)生的重要病理生理機(jī)制。低密度脂蛋白膽固醇(Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平與心血管疾病緊密相關(guān)。他汀類藥物是降脂的首選藥物，但臨床應(yīng)用結(jié)果表明，部分患者因?yàn)榧〔〉炔涣挤磻?yīng)不能耐受大劑量他汀類藥物的治療，而對他汀類藥物不耐受會增加既往心肌梗死患者再發(fā)心肌梗死和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。他汀類藥物使用劑量加倍，相關(guān)不良反應(yīng)(特別是肝毒性與肌毒性)發(fā)生率顯著增加[1]。LDL-C治療目標(biāo)愈發(fā)嚴(yán)格，單用他汀類已不能達(dá)到理想效果[2]。

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)是一種由肝臟合成的絲氨酸激酶，可以靶向結(jié)合低密度脂蛋白受體(Low-density lipoprotein receptor，LDLR)，參與血脂代謝過程，減弱肝臟代謝LDL-C的能力，增加血清LDL-C水平。抑制PCSK9活性則可使LDL-C水平顯著下降。近年研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9抑制劑在冠心病、心力衰竭、腦卒中等心腦血管疾病的治療中發(fā)揮了積極作用[3]。

PCSK9抑制劑已應(yīng)用于臨床，對此類藥物的關(guān)注點(diǎn)主要集中在其降低LDL-C方面，但PCSK9在肝臟、胰腺、腎臟、腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有所表達(dá)，仍需要考慮藥物的安全性及生物多效性[4]。本文對國內(nèi)外文獻(xiàn)中PCSK9抑制劑引起的不良反應(yīng)(ADR)進(jìn)行匯總分析，討論P(yáng)CSK9抑制劑在臨床應(yīng)用過程中對不同系統(tǒng)與器官的安全性，為臨床用藥提供更有力的參考價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 資料來源 檢索Web of Science、PubMed、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)。中文以“前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/溶菌素9”、“依洛尤單抗”、“阿利西尤單抗”、“PCSK9”、“不良反應(yīng)”或“致”或“病例”為檢索詞；英文以“adverse”、“induced”、“associated”或“related”等為檢索詞。檢索時(shí)間為2015年1月至2020年12月，收集國內(nèi)外公開發(fā)表在醫(yī)藥期刊上關(guān)于PCSK9 的ADR 報(bào)道，逐篇查閱原文，剔除綜述文獻(xiàn)、非病例報(bào)道、重復(fù)報(bào)道及無法判斷藥品不良反應(yīng)相關(guān)性的報(bào)道后，篩選出符合條件報(bào)道共7篇[5-11]，中文1篇，英文6篇，個(gè)案報(bào)道2例，統(tǒng)計(jì)分析納入患者共562例。

1.2 方法 采用回顧性研究方法，詳細(xì)閱讀7篇案例報(bào)道，記錄患者性別、年齡、用藥時(shí)間、用藥劑量、ADR發(fā)生例數(shù)、ADR累及的系統(tǒng)或器官等信息并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 PCSK9抑制劑依洛尤單抗注射液(瑞百安)于2018年7月由國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，在國內(nèi)外臨床應(yīng)用較少，其引起ADR的個(gè)案病例報(bào)道僅2 例，國內(nèi)尚未見報(bào)道。本次文獻(xiàn)分析研究納入的患者為雜合子家族性高膽固醇血癥，或其他經(jīng)診斷為高脂血癥或其他腦血管疾病。納入的PCSK抑制劑有依洛尤單抗注射液和阿利西尤單抗，共納入562例患者，最小年齡為26歲，最大為72歲。具體情況見表1。

2.2 用藥原因 《2019年ESC/EAS血脂異常治療指南：調(diào)整脂質(zhì)以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)》中指出：在二級預(yù)防中，如果極高?；颊呤褂米畲竽褪軇┝克☆愃幬锫?lián)合依折麥布治療后LDL-C仍未達(dá)標(biāo)，推薦聯(lián)合PCSK9抑制劑。對于極高危的家族性高膽固醇血癥(FH)患者(患有ASCVD或有另一主要風(fēng)險(xiǎn)因素)，如果使用最大耐受劑量他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療后LDL-C仍未達(dá)標(biāo)，推薦聯(lián)合PCSK9抑制劑[12]。

表1 所納入研究的基本特征

2.3 ADR累及的系統(tǒng)或器官 研究中PCSK9抑制劑不良反應(yīng)主要涉及呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、皮膚及其血液系統(tǒng)等。其中呼吸道系統(tǒng)癥狀所占比例較大，ADR的主要表現(xiàn)見表 2。

2.4 不良反應(yīng)例數(shù) 依洛尤單抗導(dǎo)致ADR 42例(20.59%)，阿利西尤單抗使用劑量為75 mg、150 mg時(shí)的不良反應(yīng)為12例(22.22%)、8例(24.24%)。見表3。

表2 ADR的主要表現(xiàn)(例)

表3 不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)

3 討論

PCSK9單克隆抗體抑制劑通過減少LDLR的降解，從而顯著降低血漿LDL-C水平，并可以進(jìn)一步減少臨床事件的發(fā)生，改善預(yù)后。

阿利西尤單抗Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)安全性分析結(jié)果顯示，阿利西尤單抗與局部注射部位反應(yīng)、瘙癢以及上呼吸道感染癥狀和體征相關(guān)。與對照組相比，使用阿利西尤單抗的局部注射部位反應(yīng)發(fā)生率更高，大多數(shù)注射部位反應(yīng)是短暫的，并且較輕，很少導(dǎo)致停用，局部注射部位反應(yīng)可能代表局部不耐受。使用阿利西尤單抗的瘙癢發(fā)生率明顯高于安慰劑，其他少見的過敏性不良反應(yīng)包括過敏、濕疹、蕁麻疹和過敏性血管炎。最常見的神經(jīng)認(rèn)知不良事件是記憶力喪失和健忘[13]。FOURIER研究顯示，與對照者相比,采用依洛尤單抗治療者新發(fā)糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)未增加[14]，采用PCSK9治療者空腹血糖及糖化血紅蛋白升高,但對新發(fā)糖尿病發(fā)病率無明顯影響[15]。在OSLER-1研究中評估了長期使用依洛尤單抗治療的安全性和耐受性，結(jié)果顯示，長期使用依洛尤單抗并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率[16]。

在本研究報(bào)道中，根據(jù)藥品不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)，僅1例為嚴(yán)重不良反應(yīng)，其余均為輕度不良反應(yīng)。其中嚴(yán)重不良反應(yīng)為血小板減少，患者在接受類固醇、大劑量免疫球蛋白和血小板輸注的初始治療無效后，使用小分子促血小板生成素受體激動(dòng)劑治療，預(yù)后良好。其他輕度不良反應(yīng)主要集中在注射部位反應(yīng)(9%)、流感樣癥狀(13%)、呼吸道感染癥狀(12%)、流感樣肌樣癥狀(10%)、皮疹(8%)等。

綜上所述，PCSK9抑制劑的不良反應(yīng)與常規(guī)使用劑量并無明顯關(guān)系，不良反應(yīng)涉及癥狀和部位未對患者病情造成影響，并且預(yù)后良好，表現(xiàn)出較好的安全性。但本次研究存在局限性，如已報(bào)道的不良反應(yīng)較少，應(yīng)用人群不普遍，沒有足夠數(shù)量的數(shù)據(jù)支持研究。目前已批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的PCSK9抑制劑僅有阿利西尤單抗和依洛尤單抗，并且價(jià)格較高，成本效益比可能限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。

通過目前PCSK9抑制劑的臨床應(yīng)用，其治療效果滿足了他汀類藥物不能達(dá)到的治療目標(biāo)，可作為治療血脂異常的有效補(bǔ)充。作為完全的人源抗體類藥物，雖然理論上不太可能誘導(dǎo)自身抗體[12]，但仍需長期的臨床觀察，效應(yīng)結(jié)果有待驗(yàn)證。作為上市時(shí)間較短的新型藥物，其安全性仍有待長期監(jiān)測。