原發(fā)性膽汁性膽管炎熊去氧膽酸生化應(yīng)答標準的應(yīng)用研究

閆文婷，張麗香，蘇亞榮，韓子巖

0 引言

從原發(fā)性膽汁性肝硬化(Primary biliary cirrhosis，PBC)命名，再到2015年更名為原發(fā)性膽汁性膽管炎(Primary biliary cholangitis，PBC)歷時60余載[1]，熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)一直是PBC的一線藥物。有研究顯示，服用UDCA的PBC患者，肝移植后也能減少其復(fù)發(fā)率[2]。血清生化指標能有效反映PBC患者組織學(xué)、食道靜脈曲張、腹水、并發(fā)癥和非肝移植的發(fā)生和發(fā)展[3-4]；PBC患者應(yīng)答的主要生化指標是血清堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(Gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate transaminase，AST)、總膽紅素(Total bilirubin，Tbil)和血清白蛋白(Albumin，Alb)[5]。PBC早期(1、2期)治療應(yīng)答反應(yīng)多數(shù)良好，部分早期、小于45歲、男性或晚期(3、4期)的PBC患者，治療應(yīng)答滯后或不完全應(yīng)答[6-8]。約35%～40%的PBC患者對UDCA生化應(yīng)答不佳[9]。UDCA不全應(yīng)答或不應(yīng)答需要及時與其他藥物聯(lián)合。研究顯示，生化應(yīng)答不佳也是判斷PBC患者并發(fā)癥和是否需要肝移植的獨立性因素[10]。目前，PBC患者多數(shù)已能早期診斷，PBC早期也是治療的最佳時期，重點是通過生化指標及時發(fā)現(xiàn)應(yīng)答不佳，從而變更治療。

1 生化應(yīng)答指標

約96%的PBC患者ALP在正常值上限(ULN)的2～10倍，見于疾病早期及無癥狀者，ALP的特異度和靈敏度均較高，是主要的診斷和療效判斷指標[6-11]。PBC患者GGT一般為5～10×ULN，GGT升高范圍與膽管受累范圍呈正比，易受酒精、藥物、脂肪肝、AIH等因素的影響，其靈敏度高，特異性相對稍差，較少作為治療應(yīng)答指標[11]。GGT與ALP聯(lián)合，判斷價值較大。AST通常為正?；蜉p、中度升高，原因是匯管區(qū)淋巴細胞炎性反應(yīng)導(dǎo)致鄰近少數(shù)肝細胞空泡樣變和壞死，屬于伴隨性反應(yīng)，但也具有觀察價值，一般不超過5×ULN[11]，ALT與其相似。就細胞壞死而言，AST相對ALT更特異，故多單選AST[11]。PBC早、中期的TBil一般升高至(1～2.0)×ULN，超過2.0×ULN者則預(yù)示PBC晚期，或Alb顯著低于正常下限值(LLN)[12-15]，也說明錯失最佳治療時機[7]。個別評分系統(tǒng)采納血小板(Platelets，Plt)計數(shù)、APRI(AST/Plt)和AST/ALT比值[16]。

2 應(yīng)答標準的研究

2.1 Mayo風險模型標準 1999年Angulo等[17]進行了多中心雙盲安慰劑對照研究，較早地提出Mayo風險模型標準和ALP應(yīng)答標準，定義為：UDCA治療6個月時Mayo風險評分<4.52或ALP<2×ULN預(yù)示至少2年或以上，隨訪患者的生化指標是安全的，2年隨訪安全率約89%。UDCA治療組隨訪中位數(shù)為4.6(0.4～7.0)年，隨訪7年時UDCA組非死亡生存率和非死亡/非肝移植生存率分別是65.1%和58.8%。研究入組180例。死亡、肝移植、組織學(xué)進展2個分期、肝硬化、膽紅素較基線值上升2倍、癥狀加重和放棄者定義為治療失敗或不良結(jié)局。Mayo風險模型預(yù)測的生存曲線與安慰劑組相似，提示Mayo風險模型具有預(yù)測可行性。UDCA治療后生存曲線顯著高于未治療的Mayo模型理論預(yù)測和安慰劑組；UDCA治療6個月后的生存曲線與同期治療下Mayo模型預(yù)測的生存曲線相似(P=0.19)。UDCA治療6個月時Mayo風險評分>4.52者隨訪治療2年的治療失敗率顯著高于Mayo風險評分<4.52者(38%vs.14%，P<0.04)。另外，研究顯示，UDCA治療6個月時，ALP >2×ULN者隨訪治療2年的治療失敗率顯著高于ALP<2×ULN者(33%vs.11%，P<0.04)；ALP>4.4×ULN為2年失敗率最佳判斷值(cut-off值)。Logistic回歸分析顯示，TBil水平和Mayo風險分值與靜脈曲張發(fā)展顯著相關(guān)(P<0.01)，而與AST、ALP和Alb無關(guān)。Mayo風險評分>4.0時的靜脈曲張發(fā)生率為93%。標準提出后次年，AASLD指南[18]首此肯定了UDCA的治療價值。研究未給出生化和病理基線值，也未給出與標準化人口生存曲線的比較，因此，難以總結(jié)出最佳適應(yīng)對象。

2.2 巴塞羅那標準 2006年P(guān)ares等[12]提出巴塞羅那(Barcelona或PA)標準，定義為：經(jīng)UDCA治療1年后，ALP下降超過基線值或正常水平的40%。研究隨訪平均時間為(6.8±0.2)年，中位數(shù)7.5(1.5～14.3)年。研究入組192例，應(yīng)答者約占61%，無應(yīng)答者約占39%。研究只有ALP指標，應(yīng)答者與無應(yīng)答者基線ALP水平分別是(643±42)U/L和(679±55)U/L；應(yīng)答者的病理分期多為1、2、3期，無應(yīng)答者的病理分期多為4期。

2.3 巴黎I標準 2008年Corpechot等[19]研究提出巴黎(Paris或CO)I標準，定義為：UDCA治療1年，生化指標達到ALP≤3×ULN、AST≤2×ULN和TBil≤17.1 μmmol/L的患者與標準化對照人口比較，非肝移植生存曲線無差異。該研究隨訪中位數(shù)時間為5.3(1.0～21.5)年。應(yīng)答者基線水平值A(chǔ)LP為(3.0±2.0)×ULN，AST為(1.7±1.3)×ULN，TBil 為(0.9±2.0)×ULN；治療的平均時間為(6.1±4.3)年；應(yīng)答者的病理分期多數(shù)為1期或2期(68%)，少數(shù)是3期或4期(32%)。應(yīng)答者的死亡率和肝移植發(fā)生率下降了60%；UDCA治療1年ALP>3×ULN、AST>2×ULN或TBil>17.1 μmmol/L與死亡或肝移植的風險中等程度相關(guān)(RR=2.3，95%CI：1.5～3.7)，病理3期和4期與死亡和肝移植的風險中等程度相關(guān)(RR=1.5，95%CI：1.0～2.2)，中、重度界面性肝炎與死亡和肝移植風險中度相關(guān)(RR=1.9，95%CI：1.2～2.9)。巴黎I標準較巴塞羅那標準更關(guān)注AST和TBil，對PBC病理3、4期預(yù)后做了風險相關(guān)分析。優(yōu)點是用3個指標定義應(yīng)答標準，尤其是TBil≤17.1 μmmol/L，極大地規(guī)避了疾病嚴重性。巴黎I標準的靈敏度為0.80，陽性預(yù)測值為0.97，陽性似然比為2.2，特異度為0.64，陰性預(yù)測值為0.18，陰性似然比為0.3，提示漏診率和誤判率不高。巴黎Ⅰ標準最佳適用對象：①PBC病理1、2期；②ALP基線水平為(3.0±2.0)×ULN、AST和TBil基線水平值屬輕、中度升高。

2.4 鹿特丹標準 2009年Kuiper等[20]提出鹿特丹(Rotterdam，RD)應(yīng)答標準：經(jīng)UDCA治療1年后，異常膽紅素和/或白蛋白水平正?；撸歉我浦采媲€與性別和年齡匹配總?cè)丝谙嗨?。研究入組311例，隨訪中位數(shù)9.7(1.0～17.3)年，治療前基線值TBil中位數(shù)為0.7(0.1～5.6)×ULN，Alb中位數(shù)為1.1(0.3～7.2)×LLN，ALP中位數(shù)為2.6(0.4～3.7)×ULN，AST中位數(shù)為1.6(0.3～7.4)×ULN，ALT中位數(shù)為1.8(0.2～12.1)×ULN。有效應(yīng)答者的病理分期多為1期和2期，少數(shù)為3期和4期。研究分3組：膽紅素和白蛋白水平均正常(Early PBC)組(60%)、膽紅素或白蛋白水平之一異常(Moderately advanced PBC)組(25%)、膽紅素和白蛋白水平均異常(Advanced PBC)組(9%)，其他情況(6%)。治療隨訪1年后，Early PBC組的非肝移植生存曲線與性別和年齡匹配的對照人口無差異，Moderately advanced PBC組和Advanced PBC組的生存曲線顯著低于對照人口。UDCA治療1年后，用本標準與巴黎Ⅰ標準和巴塞羅那標準評估Advanced PBC組，只有達到RD標準和巴黎Ⅰ標準者的非肝移植生存曲線顯著高于不達標者；RD標準與巴黎Ⅰ標準在Advanced PBC判斷價值相似。同樣，在Moderately advanced PBC組，只有達到巴黎Ⅰ標準者非肝移植生存曲線顯著高于不達標者，已知RD標準與巴黎Ⅰ標準中的交集指標是TBil，兩個標準均要求TBil正?；?，可以看出，聯(lián)合ALP≤3×ULN和AST≤2×ULN的巴黎Ⅰ標準，對判斷應(yīng)答者及其預(yù)后更好。3個標準在Early PBC組的非肝移植生存曲線與不達標者無差異，提示基線值膽紅素和白蛋白水平均正常者，本身預(yù)后較佳。使用RD標準需注意：①治療對象的PBC病理以1期和2期為主；②研究沒有給出Advanced PBC基線值范圍，注意參考總基線值TBil中位數(shù)0.7(0.1～5.6)×ULN，Alb中位數(shù)1.1(0.3～7.2)×LLN；③影響TBil和白蛋白的因素很多，在第1年治療時間中，為避免錯失更改方案時機，建議與巴黎Ⅰ標準聯(lián)合使用。

2.5 Ehime標準 2009年Azemoto等[21-22]提出Ehime應(yīng)答標準：無癥狀PBC患者，UDCA治療6個月后GGT水平下降≥70%，可視為持久性無癥狀。該研究隨訪時間為(62.1±52.7)個月，PBC早期(1、2期)70例，PBC晚期(3期)8例，指標基線值GGT為(205±150) IU/L，ALP為 (574±367) IU/L，TBil 為(0.64±0.26)mg/dl，Alb為(41.6±0.39)g/L，AST為(52.5±36.3)IU/L。出現(xiàn)肝硬化失代償期癥狀和肝硬化并發(fā)癥(瘙癢、食道胃靜脈曲張、黃疸、腹水和肝性腦病)為隨訪結(jié)局。該研究顯示，UDCA治療6個月，以GGT為應(yīng)答指標，PBC早期組與晚期組的應(yīng)答率相似(P=0.101)。ROC曲線分析Cut-off值≥70%具有統(tǒng)計學(xué)意義(ROC面積為0.749，95%CI：0.573～0.926，P=0.006)。與GGT同期的ALP曲線分析卻無統(tǒng)計學(xué)意義，這一點與其他應(yīng)答標準相反。研究顯示，應(yīng)答者ALP基線水平顯著低于無應(yīng)答者[(574±367)U/Lvs.(1 058±871)U/L，P=0.005]。應(yīng)答者GGT基線水平顯著低于無應(yīng)答者[(205±150)U/Lvs.(387±235)U/L，P=0.003]。TBil、AST和Alb的應(yīng)答者與無應(yīng)答者之間平均基線水平無差異。無應(yīng)答者癥狀的發(fā)生率也顯著高于應(yīng)答者。多元回歸分析在處理基線ALP、基線GGT和GGT水平下降≥70%的3個因素中，僅GGT水平下降≥70%為風險相關(guān)因素(OR= 5.325，95%CI：1.402～20.222，P=0.014)。此外，也有研究指出，GGT應(yīng)答標準與巴黎I標準相似[13]。綜上所述，該研究把GGT作為一個應(yīng)答標準，給出了證據(jù)和理由，尤其是在早期和晚期PBC中均能獲得應(yīng)答預(yù)判效能，這是很難得的，而ALP無應(yīng)答預(yù)測的效能。GGT在臨床肝膽生化指標中，是一個出現(xiàn)早、恢復(fù)晚、靈敏度高的指標，故其作為應(yīng)答指標是合理的。該研究對象的基線值TBil基本正常，其余指標輕中度升高，PBC病理分期主要是早期?？梢哉J為此應(yīng)答標準的適用對象屬于TBil基本正常的無癥狀早期PBC患者。

2.6 多倫多標準 2010年Kumagi等[13]提出對病理進展預(yù)測的多倫多(Toronto)生化應(yīng)答標準：在UDCA治療2年，若ALP>1.67×ULN，隨訪中位數(shù)9.8年，匯管區(qū)纖維化遞增1個分期(0期：無纖維化；1期：纖維化；2期：纖維化和周圍少許纖維分隔；3期：纖維化和周圍明顯分隔；4期：肝硬化)；若ALP>1.76×ULN，則纖維化遞增2個分期。該研究入組69例患者，肝活檢自身前后對照，基線病理特征0期8例，1期29例，2期17例，3期12例，4期3例。隨訪中位數(shù)9.8(4.3～15.6)年，其中34例有組織學(xué)進展，組織學(xué)進展者的ALP基線值為(450±397) IU/L(正常≤110 IU/L)，同期的TBil為(15±11)μmol/L，白蛋白為(44±3)g/L，GGT為(385±209)IU/L，AST為(91±73)IU/L。組織學(xué)無進展者的ALP基線值為(295±211)IU/L，同步的TBil為(13±8)μmol/L，白蛋白為(43±4)g/L，GGT為(308±301)IU/L，AST為(64±35)IU/L。針對ALP基線、ALT基線、TBil基線、UDCA治療1年、治療2年和治療中位數(shù)9.8年的多元相關(guān)分析中，只有指標ALP在治療2年后(OR=12.14，95%CI：2.69～54.74，P=0.001)和治療中位數(shù)9.8年(OR=5.07，95%CI：1.17～21.95，P=0.03)有顯著相關(guān)性，但隨訪治療中位數(shù)9.8年的OR值(5.07)明顯低于2年的OR值(12.14)，隨訪治療中位數(shù)9.8年cut-off值預(yù)測力較弱。ALP治療2年預(yù)測組織學(xué)進展1個分期的cut-off值、靈敏度和特異度分別為184 IU/L(1.67×ULN)、77%和83%；預(yù)測組織學(xué)進展2個分期，則治療2年ALP的cut-off值、靈敏度和特異度分別為193.5 IU/L(1.76×ULN)、74%和71%。研究也提示生化無應(yīng)答者與膽管缺失相關(guān)。此研究結(jié)果顯示，ALP作為預(yù)測病理進展的應(yīng)答指標可靠性較高。此標準適用對象:①PBC早期；②TBil為(13±8)μmol/L，白蛋白基本正常，ALP基線值為(295±211)IU/L，GGT為(308±301)IU/L，AST為(64±35)IU/L。

2.7 巴黎Ⅱ標準 2011年Corpechot等[14]提出巴黎Ⅱ應(yīng)答標準：早期PBC(病理1、2期)經(jīng)UDCA治療1年后，ALP和AST≤1.5×ULN，且TBil正常者，隨訪中位數(shù)7.0年，無肝硬化和肝衰竭風險(低風險)。研究將病理進展、肝硬化并發(fā)癥、死亡或肝移植的發(fā)生視為不良結(jié)局(高風險)?；€水平值A(chǔ)LP為(3.5±3.1)×ULN，AST為(2.0±1.6)×ULN，TBil為(1.0±1.5)×ULN；平均隨訪中位數(shù)7.0(1.6～20.3)年。165例早期PBC(1、2期)患者中，約半數(shù)出現(xiàn)上述應(yīng)答，高風險只發(fā)生在無應(yīng)答者。單元Cox回歸分析顯示，基線值A(chǔ)LP>3ULN、TBil>17.1 μmol/L和白蛋白<3.5 g/L與高風險顯著相關(guān)，HR(風險比)有統(tǒng)計學(xué)意義；年齡大于55歲、女性、基線值A(chǔ)ST>2×ULN、GGT>5×ULN、ALT>2×ULN、PT指數(shù)<0.8和界面性肝炎與高風險無相關(guān)；應(yīng)答者也與低風險顯著相關(guān)(HR=3.2×103，95%CI：2.11～無限大)，且5年、10年和15年的隨訪中生存曲線一直為100%。定義早期PBC組(TBil和Alb正常，病理1期43例、2期67例、3期32例和4期16例)，在與巴黎Ⅰ標準、多倫多標準、鹿特丹標準和巴塞羅那標準的比較中，Cox回歸分析顯示，只有巴黎Ⅱ標準應(yīng)答者與低風險顯著相關(guān)(HR=1.91,95%CI：1.08～3.37，P<0.05)。對PBC晚期(3期、4期),預(yù)測不良結(jié)局能力最高的是巴黎Ⅰ標準(HR=1.39，95%CI：1.05～1.84)，巴黎II、多倫多、巴塞羅那和鹿特丹標準無統(tǒng)計學(xué)意義。巴黎II標準的靈敏度0.51，特異度1.0，陽性預(yù)測值1.0，陰性預(yù)測值0.13，陽性似然比為無限大，陰性似然比0.5∶1。與其他應(yīng)答標準相比，巴黎II標準價值更大。仍需注意：①最佳適用對象是PBC早期(1、2期)患者；②基線值A(chǔ)LP>3ULN、TBil>17.1 μmol/L和白蛋白<3.5 g/L與高風險顯著相關(guān)，故存在其他因素使其升高的可能，需注意鑒別。

2.8 Momah等應(yīng)答研究 2012年Momah等[15]提出：UDCA治療1年，ALP≤1.67×ULN和TBil≤1×ULN，隨訪2年，不良結(jié)局發(fā)生率僅9.7%。該研究入組73例，指標基線值A(chǔ)LP為(5.4±4.2)×ULN，TBil為(1.7±2.0)×ULN，AST為(2.3±1.1)×ULN，Alb為(3.34±0.37)g/dl，病理分期1～4期(I期6例、II期17例、III期28例、Ⅳ期20例)。靜脈曲張、腹水、腦病、死亡和/或肝移植為不良結(jié)局。UDCA治療1年，ALP>2×ULN者，2年不良結(jié)局發(fā)生率顯著高于ALP≤2×ULN(23%vs.11%，P<0.05)。TBil>17.1 μmol/L者的不良結(jié)局發(fā)生率顯著高于TBil≤17.1 μmol/L(33%vs.8%，P=0.02)。研究顯示，80%以上的TBil>1×ULN，且ALP>2×ULN者的不良結(jié)局發(fā)生率高達83%；ALP≤1.67×ULN者的不良結(jié)局發(fā)生率僅9.7%。ROC曲線分析中，ALP的cut-off值是1.8×ULN，與1.67×ULN接近。由此，研究者認為ALP≤1.67×ULN和TBil≤1×ULN是預(yù)測UDCA有效應(yīng)答的最佳指標。研究也對其他應(yīng)答標準進行比較，與巴黎Ⅰ標準相似，好于Mayo標準、巴塞羅那標準、鹿特丹標準、Ehime標準和多倫多標準。

2.9 Zhang等應(yīng)答研究 2013年Zhang等[23]以巴黎I標準、巴黎II標準、多倫多標準、Ehime標準和鹿特丹標準分別考察3、6、12個月時的生存率。肝相關(guān)死亡、肝移植和肝硬化并發(fā)癥為隨訪結(jié)局。我國協(xié)和醫(yī)院確診患者187例，61例為病理分期1、2期，11例為3、4期，115例未分型，平均隨訪中位數(shù)為5.8(1.3～14)年；治療前基線值A(chǔ)LP(3.36±2.14)×ULN，TBil(1.35±1.47)×ULN，AST(2.60±1.55)×ULN，GGT(6.70±5.34)×ULN，Alb(40.48±4.69)g/L。UDCA治療3個月時，除鹿特丹標準外，巴黎I標準、巴黎II標準、多倫多標準和Ehime標準應(yīng)答者的生存率明顯高于非應(yīng)答者。研究顯示，應(yīng)答者5年生存率為86%，10年生存率為63%，將應(yīng)答時間縮短為3個月，可有益于早發(fā)現(xiàn)，早治療。

2.10 GLOBE Score標準 2015年Lammers等[16]發(fā)表了非肝移植的生存期預(yù)測評分(GLOBE score)。GLOBE score標準認為,PBC患者UDCA治療1年時，評分>3.0生存期顯著低于年齡、性別和時間匹配的健康人群對照組；其5、10、15年非肝移植生存率分別是79.7%、57.4%和42.5%；評分≤3.0非肝移植生存率分別為98.0%、92.0%和82.3%。病例來自多國的UDCA治療的PBC患者，共計4 119例，進行Meta分析后，分為造模遴選組和驗證組。研究平均隨訪中位數(shù)7.8(4.0～12.1)年。造模遴選組2 488例，48%完成病理檢查，其中病理1期占27.9%，2期占28.0%，3期占14.2%，4期占11.5%。造模驗證組1 631例，51%完成病理檢查，其中病理1期占28.6%，2期占25.5%，3期占15.1%，4期占10.5%。造模遴選組指標基線值TBil為0.65 (0.45～1.00) ×ULN，ALP為 2.11 (1.37～3.79) ×ULN，AST為1.46 (0.94～2.20)×ULN，ALT為1.68 (1.05～2.59)×ULN，Alb為(1.14±0.15)×LLN，Plt為(246±90)×109/L，AST/ALT 為0.90 (0.72～1.16)，APRI為0.60 (0.34～1.01)。造模驗證組指標基線值TBil為0.67 (0.45～1.05) ×ULN，ALP為2.16 (1.33～3.78)×ULN，AST為 1.45(0.94～2.27)×ULN，ALT為1.63 (1.00～2.67)×ULN，Alb為(1.14±0.17)×LLN，Plt為(240±96)×109/L，AST/ALT為0.92 (0.73～1.18)，APRI為0.62 (0.36～1.09)。研究對多個指標的HR采納Cox多元回歸分析，逐一剔除最大風險因子，最終提出多元風險預(yù)測模型(The final penalized multivariable model，GLOBE score)風險顯著性相關(guān)指標，分別是年齡、TBil、ALP、Alb和Plt。GLOBE score是由指標的β系數(shù)為權(quán)重相加而成，GLOBE score=0.044 378×初治時年齡+0.939 82×LN(治療1年時TBil×ULN)+0.335 648×LN(治療1年時ALP×ULN)-2.266 708×治療1年時白蛋白×LLN-0.002 581×治療1年時Plt計數(shù)+1.216 865。GLOBE score 遴選組與驗證組的樣本評分值均呈正態(tài)分布(-4～4)，且集中趨勢較好。GLOBE score 遴選組與驗證組的曲線面積分析效能均較高，對照比較下分別為0.82(95%CI：0.78～0.86)與0.83(95%CI：0.79～0.86)。遴選組與驗證組的非肝移植生存率無差異，生存曲線表現(xiàn)完全重合，顯示GLOBE score的可靠性。GLOBE評分的5年和10年生存期的陽性預(yù)測值分別是98%和88%。此外，GLOBE score較巴塞羅那標準、巴黎I標準、鹿特丹標準、多倫多標準和巴黎II標準的不良結(jié)局預(yù)測率均有提高，與部分標準的漏報率比較有所降低。該研究的數(shù)據(jù)量大，預(yù)先經(jīng)過Meta分析和Cox風險回歸分析，達到高水準循證醫(yī)學(xué)的效力，評分含多個指標，同時納入年齡因素，所有入選指標均為以往標準中的重要指標，能夠?qū)崿F(xiàn)個體化綜合評分，應(yīng)予高度重視。實際工作中，該研究中的TBil和Alb的基線值介于正常～輕度異常之間。

2.11 UK-PBC Score 2016年Carbone等[24]發(fā)表了用函數(shù)式計算UDCA治療1年后的5、10、15年是否發(fā)生肝移植和死亡風險概率值(UK-PBC Score)。隨訪時間中位數(shù)6.3 (3.2～10.7)年。研究采納多變量分數(shù)多項式模式得出UK-PBC Risk Scores=1-基線生存應(yīng)變量^exp0.028 785 4×(ALP12×ULN-1.722 136 304)-0.042 287 3{[(altast12×ULN/10)^-1]-8.675 729 006]+1.419 9[ln(TBil12×ULN/10)+2.709 607 778]-1.960 303(Alb×LLN-1.176 730 01)-0.416 195 4×(Plt×LLN-1.873 564 875)，其中5、10、15年的基線生存應(yīng)變量分別為0.982、0.941和0.893。UK-PBC Score在驗證組中得出5、10、15年的ROC曲線極佳，面積分別為0.958 7、0.953 3、0.936 8[24]。研究也探討了巴塞羅那標準、巴黎I標準、多倫多標準、巴黎II標準和鹿特丹標準，得不到類似UK-PBC Risk Score的連續(xù)ROC曲線。對未治療的PBC也顯示，UK-PBC Risk Score數(shù)值的ROC曲線效果較佳[24]。由于UK-PBC Score是函數(shù)式計算，可接納任何的指標，故無需參考原始基線值。UK-PBC Score是目前唯一連續(xù)性數(shù)值風險大小的評分系統(tǒng)，已有UK-PBC Risk Score Excel文件可直接計算風險概率值，大大方便了臨床使用，建議學(xué)者使用，以便檢驗和推動UK-PBC Score臨床應(yīng)用價值。

2.12 共識意見 2018年AASLD實踐指導(dǎo)提出，UK-PBC Score和GLOBE score是目前最好的風險預(yù)測模型[8]。2018年英國胃腸病學(xué)會/英國PBC協(xié)作組原發(fā)性膽汁性膽管炎治療及管理指南對近年來各種標準進行匯總分析[7]，強力推薦PBC患者UDCA治療1年后開始生化指標的評估，建議ALP<1.67×ULN和膽紅素正常的非肝硬化患者定義為低?；颊?，ALP>1.67×ULN和(或)1×ULN3×ULN應(yīng)考慮肝移植。

3 小結(jié)

上述各項應(yīng)答標準各具優(yōu)勢和不足，偏重于PBC早期，實際工作中，應(yīng)根據(jù)實驗室條件，因地制宜，充分把握每一個應(yīng)答標準的具體指征和基線資料，服務(wù)于臨床。治療中，上述各項指標的變化應(yīng)該存在平行性，有條件者同步觀察各指標恢復(fù)是必要的。研究顯示，不同應(yīng)答判斷時間為3個月、6個月、1年或2年，建議4個時段可連續(xù)觀察、總結(jié)和評估。本文列出所有研究的治療前基線值，需注意參考，區(qū)別對待。ALP<1.67×ULN是采用ROC曲線有效論證的，并在2018年形成共識；同時，多數(shù)研究對ALP量化分析給予了肯定。部分應(yīng)答研究對TBil正常化做了要求，我國2015年和英國2018年共識或指南均強調(diào)了其重要性。此外，也要指出所有研究沒有病理和生化指標分層分析，一定程度上影響判斷；大多數(shù)研究忽視了GGT的必要性，應(yīng)以重視。對復(fù)雜和晚期病例，常規(guī)應(yīng)答標準難以駕馭，則考慮用GLOBE Score或UK-PBC Score。UDCA屬于病機治療，抑制或減輕炎癥，無論急性炎癥或慢性炎癥伴活動，尤其是初次發(fā)病，一旦初期抗炎有效，由于上述指標半衰期在數(shù)天～2周，所以，1～3個月能觀察到指標變化，將應(yīng)答時間縮短1～3個月是合理的，很有必要推進今后短期或近期應(yīng)答標準的研究。對于1～2年的應(yīng)答時間，要謹防時間過久而貽誤治療時機。近年來，藥物不斷更新，如奧貝膽酸已進入臨床應(yīng)用[25-30]。一項多中心雙盲臨床對照試驗對生化指標應(yīng)答不佳的UDCA PBC患者調(diào)整為苯扎貝特，取得較好效果[31]。所以，好的應(yīng)答標準可帶動積極有效的治療。