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    卡氏肺胞子菌肺炎合并膿毒癥患兒的藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐

    2023-01-05 06:30:43徐靜靜
    實(shí)用藥物與臨床 2022年4期
    關(guān)鍵詞:磺胺血藥濃度藥師

    徐靜靜,周 佳,謝 偉

    0 引言

    卡氏肺孢子菌肺炎(Pneumocystis carinii pneumonia,PCP)是由卡氏肺孢子菌導(dǎo)致的嚴(yán)重肺部感染性疾病,也是自身免疫性疾病患者常見(jiàn)和最嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染之一,其病程進(jìn)展迅速,需要及早診治。臨床藥師全程參與1例PCP合并膿毒癥患兒的診療過(guò)程,協(xié)助臨床醫(yī)師調(diào)整PCP治療方案,對(duì)患兒進(jìn)行個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)。針對(duì)患兒在治療過(guò)程中出現(xiàn)的皮疹,藥師通過(guò)查閱文獻(xiàn)排除了磺胺引發(fā)的藥源性皮疹的可能性 ;同時(shí),針對(duì)重點(diǎn)藥物進(jìn)行用藥指導(dǎo),現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 病例資料

    患兒,女,3個(gè)月22天,因“持續(xù)性顏面部青紫3 d,加重1 d”入住新華醫(yī)院小兒重癥醫(yī)學(xué)科?;純河? d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)持續(xù)性顏面部青紫,睡眠中、納奶后較重,伴有氣促,無(wú)發(fā)熱,無(wú)鼻塞、咳嗽、咳痰,無(wú)嗆奶,無(wú)嘔吐,無(wú)抽搐?;純航? d納奶欠佳,母乳喂養(yǎng)每次約100 ml,每日4次。既往為母乳、嬰奶混合喂養(yǎng),每次約150 ml,每日5次。起病以來(lái)患兒家屬未予特殊處理,未診未治。今日患兒家屬自覺(jué)青紫顏色較前加深,伴有氣促,反應(yīng)欠佳,遂至我院門(mén)診就診。肺部CT顯示, 兩肺彌漫性磨玻璃斑片影,性質(zhì)待查,超過(guò)2/3肺段。頭顱CT示結(jié)果未見(jiàn)異常。擬“呼吸衰竭,肺炎”收入小兒重癥醫(yī)學(xué)科進(jìn)一步診治,患兒自患病以來(lái),神志清楚,精神欠佳,睡眠可,二便無(wú)異常,體重增長(zhǎng)欠佳。個(gè)人史、既往史及家族史無(wú)特殊。

    入院查體:體溫:36.7 ℃,脈搏:153次/min,呼吸:45次/min,血壓:85/50 mmHg;神志清,反應(yīng)可。前囟平軟,呼吸稍促,胸骨可見(jiàn)隆起,雙肺呼吸音粗,兩肺底可聞及濕啰音。心律齊,主動(dòng)脈瓣聽(tīng)診區(qū)、肺動(dòng)脈瓣聽(tīng)診區(qū)心音偏弱,心前區(qū)未及明顯雜音。腹平軟,無(wú)壓痛、反跳痛。肝肋下1.5 cm,質(zhì)軟。脾肋下未觸及,腸鳴音2~3次/min。四肢肌力、肌張力正常。輔助檢查:鈉 134.0 mmol/L↓,鉀 5.00 mmol/L,氯102.0 mmol/L,鈣2.33 mmol/L,磷1.70 mmol/L↑,葡萄糖5.7 mmol/L,尿素氮4.0 mmol/L,肌酐22.8 μmol/L↓,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶31.0 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶52.0 U/L↑,堿性磷酸酶270 U/L↑,總膽紅素15.6 μmol/L,總蛋白64 g/L,白蛋白41.4 g/L,乳酸 3.00 mmol/L↑,降鈣素原0.13 ng/ml。INR 1.06,纖維蛋白原1.61 g/L↓,凝血酶時(shí)間18.00 s↑,D-二聚體0.15 mg/L。CRP 13 mg/L↑,白細(xì)胞計(jì)數(shù)32.66×109/L↑,中性粒細(xì)胞百分比57.6%,淋巴細(xì)胞百分比39.30%,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.61×1012/L,血紅蛋白124 g/L,血小板計(jì)數(shù)677.00×109/L↑。入科診斷:重癥肺炎、膿毒血癥、急性呼吸窘迫綜合征。

    2 治療經(jīng)過(guò)

    患兒入院后完善相關(guān)檢查,予面罩吸氧,血氧飽和度維持不佳,入院6 h后由吸氧改為無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣(CPAP模式)。入院20 h后(3月21日)患兒呼吸困難加重,血氧飽和度最低下降至59%,予經(jīng)口氣管插管連接呼吸機(jī)輔助通氣,同時(shí)啟用靜脈維持咪達(dá)唑侖6 μg/(kg·min)鎮(zhèn)靜。血氧飽和度基本維持在95%以上,體溫波動(dòng)于36~36.4 ℃,無(wú)明顯氣促、呼吸困難,無(wú)抽搐,4月3日撤機(jī)后改CPAP輔助通氣,4月6日起改雙鼻道吸氧,4月9日停氧。因患兒存在重癥膿毒血癥,3月22日起予持續(xù)性腎替代治療(Continuous renal replacement therapy,CRRT),治療過(guò)程順利,于4月2日停用CRRT。入院后先后予頭孢曲松抗感染,人免疫球蛋白、白蛋白支持,輸注紅細(xì)胞懸液糾正貧血,氨溴索化痰、吸痰、霧化等治療。3月25日患兒完善支氣管鏡,血液病原學(xué)二代測(cè)序和肺泡灌洗液提示肺孢子菌感染,臨床醫(yī)師咨詢藥師后,停用頭孢曲松,改用復(fù)方磺胺甲噁唑[以TMP成分計(jì),20 mg/(kg·d),分4次,口服]抗感染,甲潑尼龍2 mg/(kg·d)抗炎治療??诜?fù)方磺胺甲噁唑2 d后(3月29日),臨床采購(gòu)到復(fù)方磺胺甲噁唑注射液,擬換用靜脈劑型,聯(lián)系藥師聯(lián)合制定下一步抗感染治療方案,在兼顧患兒需要限液及病情嚴(yán)重的情況,最終采取一部分靜脈用,剩余由于限液而不能靜脈應(yīng)用的磺胺劑量仍繼續(xù)口服,總劑量仍以TMP成分計(jì),20 mg/(kg·d),分4次(3月29日至4月2日)。4月3日治療過(guò)程中患兒出現(xiàn)以嘔吐為表現(xiàn)的胃腸道不良反應(yīng),臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn),停用靜脈用藥,全部轉(zhuǎn)為口服給藥,予昂丹司瓊0.1 mg/kg靜脈滴注止吐,治療第10天(4月7日)和第21天(4月17日),復(fù)查胸部CT提示兩肺炎癥滲出明顯吸收,于4月17日晚療程達(dá)3周而停用復(fù)方磺胺甲噁唑,患兒一般情況可,呼吸平穩(wěn),高能藹兒舒70 ml q3h喂養(yǎng),予出院。出院診斷:卡氏肺孢子菌肺炎;急性呼吸窘迫綜合征;膿毒血癥;重癥肺炎。

    3 治療分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

    3.1 PCP抗感染初始治療方案制定 肺孢子菌在環(huán)境中很常見(jiàn),大多數(shù)人群是無(wú)癥狀肺部定植,2/3的健康兒童在2~4歲有卡氏肺孢子菌抗體,而是否發(fā)病取決于免疫抑制程度。糖皮質(zhì)激素使用和細(xì)胞免疫受損時(shí),特別是CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于200/μl時(shí),感染肺孢子菌風(fēng)險(xiǎn)增高[2]?!斗捂咦泳窝椎脑\斷與治療》指出,PCP的治療方案為抗肺孢子菌治療、控制肺部炎性反應(yīng)、重建免疫功能。指南指出,復(fù)方磺胺甲噁唑(TMP-SMZ)是治療PCP的首選藥物,可用于不同程度的PCP[3]。對(duì)于中重度感染患者,劑量為T(mén)MP 15~20 mg/(kg·d)聯(lián)合SMZ 75~100 mg/(kg·d)靜脈給藥,每6小時(shí)或每8小時(shí)給藥,療程21 d,患者可在臨床癥狀改善后轉(zhuǎn)為口服用藥。如果患者有嚴(yán)重過(guò)敏史(如Stevens-Johnson綜合征,中毒性表皮壞死松解癥等),則應(yīng)避免使用TMP-SMZ,可用二線藥物替代治療,如輕中度癥狀選擇達(dá)普司酮+TMP口服,中重度癥狀選擇戊烷瞇靜滴、克林霉素+伯氨喹靜滴。

    臨床醫(yī)生咨詢藥師:針對(duì)該患兒初始抗感染方案選擇復(fù)方磺胺甲噁唑還是卡泊芬凈,或者是否需要兩者聯(lián)合使用。藥師查閱文獻(xiàn)及相關(guān)資料,結(jié)論如下:當(dāng)患者存在HIV、器官移植、白血病等危險(xiǎn)因素,前期已經(jīng)口服小劑量TMP-SMZ(TMP 5 mg/kg/d)作為預(yù)防用藥時(shí),確診為PCP后應(yīng)該盡早使用TMP-SMZ聯(lián)合卡泊芬凈治療[4];另外如果患者在重度感染急性期出現(xiàn)使用TMP-SMZ單藥治療無(wú)效時(shí),則應(yīng)盡快聯(lián)合卡泊芬凈靜滴或者換用卡泊芬凈替代治療[5],如在TMP-SMZ治療過(guò)程中出現(xiàn)不能耐受的嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)[6],也可換成卡泊芬凈治療。雖然單用卡泊芬凈與單用TMP-SMZ的療效相當(dāng),綜合考慮藥物有效率及藥物經(jīng)濟(jì)性,TMP-SMZ仍然是重癥PCP的首選藥物。結(jié)合本患兒病情,無(wú)基礎(chǔ)疾病、既往無(wú)TMP-SMZ使用史,因此,暫不考慮聯(lián)合卡泊芬凈,首選TMP-SMZ單藥?kù)o脈給藥。

    初始治療時(shí)因TMP-SMZ注射劑無(wú)法獲得,藥師查閱復(fù)方磺胺甲噁唑片的說(shuō)明書(shū),口服復(fù)方磺胺甲噁唑制劑中SMZ和TMP口服后吸收完全,生物利用度達(dá)90%以上,吸收后二者均可廣泛分布于痰液等全身組織和體液中。同時(shí)文獻(xiàn)顯示,口服TMP-SMZ治療重癥PCP療效較好,20例腎移植術(shù)后合并PCP的患者口服復(fù)方磺胺甲噁唑[SMZ 18.75~25 mg/(kg·d),TMP 3.75~5 mg/(kg·d)]后,17例痊愈出院,3例因肺部感染持續(xù)惡化導(dǎo)致呼吸衰竭死亡[7]。有報(bào)道,80%的PCP患者靜脈注射TMP-SMZ 4d后,在臨床和影像學(xué)上均有效果,口服給藥在臨床和影像學(xué)上均有應(yīng)答,至少需要9 d (總?cè)談┝烤鶠門(mén)MP 10~20 mg/kg),治療結(jié)果提示靜脈和口服無(wú)差異,達(dá)到88.2%[8]。故藥師建議對(duì)于該患兒優(yōu)選靜脈制劑,在注射劑外購(gòu)獲得之前,可以先使用口服制劑,臨床醫(yī)師采納藥師建議。在口服復(fù)方磺胺甲噁唑片2 d后,臨床采購(gòu)到復(fù)方磺胺甲噁唑注射液,擬換用靜脈劑型,聯(lián)系藥師聯(lián)合制定下一步抗感染治療方案。藥師考慮到患兒有限制液體入量的需要及復(fù)方磺胺甲噁唑注射液不能超過(guò)推薦濃度,否則會(huì)增加對(duì)血管壁的刺激性。在兼顧治療用藥方案中溶媒量盡可能最小化以及藥液濃度不超標(biāo)的情況下,藥師建議采取了一部分磺胺靜脈用藥,剩余藥量仍繼續(xù)口服補(bǔ)足,臨床采納建議。

    在制定抗感染方案時(shí),藥師結(jié)合患兒當(dāng)時(shí)行CRRT模式CVVHDF(參數(shù):血泵速度30 ml/min,置換液速度200 ml/h,透析液速度200 ml/h,抗凝液3.3 ml/h,脫水速度0 ml/h),考慮TMP-SMZ的藥物動(dòng)力學(xué)也將產(chǎn)生改變,僅采用所謂標(biāo)準(zhǔn)治療劑量方案會(huì)導(dǎo)致患兒治療濃度過(guò)高或過(guò)低,從而影響治療效果,故建議監(jiān)測(cè)血藥濃度。Kesner等[9]評(píng)估CVVHD及CVVHDF模式期間TMP-SMZ跨膜清除,采用體外模型,血流量為200 ~ 400 ml/min,在CVVHD及CVVHDF過(guò)程中,SMZ及TMP均可被清除,結(jié)合TMP-SMZ主要由腎臟排泄(分別為50%~70%和10%~30%),TMP分子量為290 Da,血漿蛋白結(jié)合率為44.50%,分布容積100~120 L,SMZ分子量為250 Da,血漿蛋白結(jié)合率為60.66%,分布容積12~18 L,TMP-SMZ使用CRRT可以增加TMP-SMZ的清除。Curkovic等[10]研究顯示,急性腎臟衰竭PCP患者在CRRT[模式CVVHDF參數(shù)血流量180 ml/min,透析液流量1 500 ml/h,預(yù)稀釋替代流量1 500 ml/h,液體去除率100 ml/h,組合血液透析過(guò)濾流量29.4 ml/(kg·h)]治療時(shí)清除TMP為21.5~28.9 ml/min,對(duì)應(yīng)正常腎臟清除(20~80 ml/min),SMZ清除表現(xiàn)出高可變性(18.7、26.7、42.6 ml/min),超過(guò)了正常腎功能中的腎臟清除值(1~5 ml/min),同時(shí),TMP-SMZ血藥濃度發(fā)生改變,TMP的Cmax為5.4 mg/L,在推薦濃度范圍內(nèi)(5~10 mg/L),然而,SMZ 的Cmax為33.4 mg/L,未達(dá)到推薦濃度(50~150 mg/L),表明CRRT消除SMZ比正常腎功能患者消除SMZ更有效。對(duì)于腎功能正常的患者CRRT增加了藥物的清除,使得TMP-SMZ有效血藥濃度下降,藥物劑量不夠,達(dá)不到療效,因此,需要監(jiān)測(cè)血藥濃度,本例患兒在腎功能正常(肌酐清除率為90.625 ml/min)情況下使用CRRT(模式為CVVHDF),需要監(jiān)測(cè)SMZ血藥濃度評(píng)估藥物療效。藥師建議在患兒靜脈用藥2 d以后,監(jiān)測(cè)SMZ血藥濃度。臨床醫(yī)師采納意見(jiàn),SMZ穩(wěn)態(tài)濃度峰濃度80.75 mg/ml,谷濃度75.95 mg/ml。SMZ及其代謝物過(guò)高的血藥濃度和不良反應(yīng)相關(guān),例如當(dāng)SMZ的濃度高于200 mg/ml時(shí),發(fā)生白細(xì)胞降低的幾率大大升高。通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè),旨在使SMZ穩(wěn)態(tài)藥物濃度控制在50~200 mg/ml,目前患兒穩(wěn)態(tài)血藥濃度在安全范圍內(nèi)?;純号R床療效較好,影像學(xué)轉(zhuǎn)歸較快,因此繼續(xù)目前用藥方案。

    3.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù) 藥師從用藥有效性及安全性角度為患兒制定了詳細(xì)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃并實(shí)施。

    3.2.1 TMP-SMZ治療有效性監(jiān)測(cè) 監(jiān)測(cè)患兒呼吸、心率,觀察精神狀態(tài)變化,積極復(fù)查胸部CT,評(píng)估肺部病灶變化,復(fù)查血常規(guī)及降鈣素。用TMP-SMZ后,上述臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)檢查均明顯好轉(zhuǎn)。

    3.2.2 TMP-SMZ安全性監(jiān)護(hù) TMP-SMZ常見(jiàn)不良反應(yīng)有藥物熱、藥物疹、肝腎損傷、消化道及血液系統(tǒng)不良反應(yīng),因此,用藥后應(yīng)嚴(yán)密觀察患兒是否出現(xiàn)上述癥狀,定期復(fù)查血常規(guī)及生化檢查[11]。4月7日患兒全身出現(xiàn)散在斑丘疹,臨床藥師根據(jù)患兒原發(fā)疾病的治療效果及新發(fā)癥狀,通過(guò)查閱相關(guān)資料[12],判斷該患兒為T(mén)MP-SMZ導(dǎo)致的藥物疹的可能性不大,理由如下:①磺胺類藥物疹為開(kāi)始藥物治療后1周左右出現(xiàn)彌漫性、對(duì)稱性紅斑疹或小丘疹,本患兒皮疹四肢分布較少且呈不對(duì)稱性。②磺胺的藥物疹往往會(huì)同時(shí)出現(xiàn)藥物熱[13],本患兒體溫正常。綜上,判斷該患兒皮疹并非TMP-SMZ引起,故未停藥,皮膚科會(huì)診診斷皮炎,3 d后患兒皮疹明顯消退。

    TMP-SMZ致嘔吐的治療及預(yù)防:4月2日患兒撤CRRT,當(dāng)日18∶00患兒出現(xiàn)嘔吐1次,非噴射樣,嘔吐物為奶液,量多,無(wú)膽汁、無(wú)血絲。臨床藥師根據(jù)患兒原發(fā)疾病的治療效果及新發(fā)癥狀,通過(guò)查閱相關(guān)資料,判斷該患兒為T(mén)MP-SMZ導(dǎo)致的藥源性嘔吐的可能性大,原因:①對(duì)于腎功能正常的患兒,CRRT增加了藥物的清除[9-10],11∶33患兒撤CRRT,18∶00出現(xiàn)嘔吐,可能是撤機(jī)后血藥濃度上升導(dǎo)致,建議撤機(jī)48 h后,藥物重新達(dá)到穩(wěn)態(tài)后復(fù)測(cè)穩(wěn)態(tài)峰谷血藥濃度。②用藥0.5~2 h發(fā)生的惡心、嘔吐、胃不適可能是藥物引起的不良反應(yīng)[14],本例患兒16∶23使用TMP-SMZ,18∶00發(fā)生嘔吐。③胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐)是TMP-SMZ最常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)[15],發(fā)生率約為12%。因此,藥師判斷該患兒嘔吐為T(mén)MP-SMZ引起的不良反應(yīng),結(jié)合患兒嘔吐次數(shù)較少、嘔吐物為胃容物、未出現(xiàn)脫水現(xiàn)象,癥狀為輕度。通過(guò)查閱相關(guān)資料,輕度嘔吐患兒可對(duì)癥處理,不必停藥;若輕、中度癥狀經(jīng)過(guò)處理后無(wú)好轉(zhuǎn)且癥狀逐漸加重而出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀者,則停止可疑藥物,并觀察停藥后癥狀的改善情況[16]。綜上,藥師建議應(yīng)用昂丹司瓊靜脈滴注[17]。因?yàn)門(mén)MP-SMZ的吸收受食物影響較少[8],藥師建議護(hù)士將口服磺胺的用藥時(shí)間調(diào)整到喂奶后,而不是兩頓奶之間的空腹?fàn)顟B(tài),從而減少藥物對(duì)腸胃刺激。此外,說(shuō)明書(shū)提及該不良反應(yīng)和劑量有相關(guān)性,結(jié)合患兒病情有好轉(zhuǎn),故適當(dāng)減少用量也有助于避免嘔吐反復(fù)出現(xiàn),藥師評(píng)估患兒感染已經(jīng)明顯控制,根據(jù)TMP-SMZ在治療卡氏肺孢子菌中的劑量范圍,適當(dāng)下調(diào)劑量,臨床醫(yī)師采納藥師建議。

    4 總結(jié)

    藥師參與了患兒在PICU診療的全過(guò)程,針對(duì)臨床醫(yī)師提出TMP-SMZ劑型選擇的相關(guān)問(wèn)題,藥師通過(guò)資料查閱,提出了在病情急性期TMP-SMZ可以在總液體入量許可的范圍內(nèi)給予一部分靜脈,另外一部分通過(guò)口服的方式給藥。對(duì)患兒在治療過(guò)程中出現(xiàn)的皮疹,藥師排除了磺胺引發(fā)的藥源性皮疹的可能性。同時(shí)在患兒治療過(guò)程中出現(xiàn)口服磺胺后嘔吐現(xiàn)象,建議護(hù)士調(diào)整給藥時(shí)間,適當(dāng)減少藥物劑量后,患兒嘔吐現(xiàn)象好轉(zhuǎn),治療總體平穩(wěn)、順利。

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