α放射性核素靶向治療研究進(jìn)展：α核素的制備與分離

王路生，宋麗娟，戴雄新,2,*

1.中國(guó)輻射防護(hù)研究院，山西 太原 030006; 2.江蘇省高校放射醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 蘇州 215006

圖1 不同粒子對(duì)腫瘤細(xì)胞的輻射損傷Fig.1 Radiation effect of different particles to tumor cells

α放射性核素多達(dá)幾百種，適用于靶向治療的α核素通常需要滿足一些要求。首先，用于靶向治療的α核素需要有合適的半衰期，不僅要滿足半衰期足夠短(小于20 d)的要求，還要求放射性核素從生產(chǎn)地點(diǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)至醫(yī)院及在藥劑的制備全過程完成后仍然要保留足夠劑量用于病人治療。通常情況下半衰期在幾十分鐘到十幾天左右的α放射性核素適合用于α放射性核素靶向治療[14]。對(duì)于短壽命α放射性核素(半衰期<2 h的213Bi及212Bi)，放射性核素發(fā)生器(如225Ac/213Bi)和體內(nèi)發(fā)生器(212Pb/212Bi)有助于解決在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中劑量迅速衰減的問題。此外，α核素在使用中還需要考慮子核的反沖脫靶問題。α衰變過程會(huì)出現(xiàn)子核的反沖，反沖之后的子核具有較大的動(dòng)能(幾十到幾百keV)，很容易脫離化學(xué)鍵(能量通常在幾個(gè)eV)的束縛從靶向位點(diǎn)脫離，隨著循環(huán)系統(tǒng)在體內(nèi)重新分布[15]。用于靶向治療的α核素往往處于一個(gè)衰變鏈中，在衰變至穩(wěn)定核素之前會(huì)有一系列子體產(chǎn)生，這些脫離靶點(diǎn)的子體會(huì)在體內(nèi)重新分布并對(duì)正常組織器官造成一定的輻射損傷。因此，選擇合適的α核素盡量減少使用過程中反沖脫靶的影響也是需要考慮的問題。綜合考慮α放射性核素的衰變性質(zhì)、制備、靶向等因素，目前適用于α放射性核素靶向治療的幾種放射性核素有225Ac、213Bi、212Pb、212Bi、227Th、223Ra、230U、226Th、211At、149Tb等，它們的性質(zhì)列入表1。這些α放射性核素的來源包括加速器輻照(223Ra、211At、149Tb)、放射性核素發(fā)生器(225Ac、213Bi、212Pb、212Bi、227Th)分離等。無(wú)論采用何種方法獲取這些α放射性核素，產(chǎn)物中可能都存在雜質(zhì)放射性核素，要想獲得能夠應(yīng)用于臨床的高純度醫(yī)用α放射性核素還需要進(jìn)一步分離純化。

表1 用于靶向治療的α放射性核素Table 1 α radionuclides for targeted radionuclide therapy

本文系統(tǒng)總結(jié)了以上幾種適用于靶向治療的α放射性核素的性質(zhì)、制備方法以及放射化學(xué)分離純化方法，對(duì)于目前面臨的問題及研究前景進(jìn)行了簡(jiǎn)要探討。

1 α核素的制備與分離

用于靶向治療的α放射性核素及其母體主要通過加速器輻照、反應(yīng)堆輻照及從天然放射性核素中分離三種方式獲取。這些α核素在獲取之后，往往含有一些雜質(zhì)放射性核素，通常需要對(duì)其進(jìn)行分離純化以保證其放射性核素純度滿足臨床應(yīng)用的要求。一些主要的醫(yī)用α放射性核素的制備及分離方法列入表2。

表2 靶向治療用α放射性核素的制備與分離方法Table 2 Preparation and separation methods of α radionuclides for targeted therapy

1.1 225Ac與213Bi

1)225Ac與213Bi的性質(zhì)

225Ac及其子體213Bi是镎系衰變核素(圖2)，也是最具應(yīng)用潛力的靶向治療用α核素。225Ac的半衰期為10.0 d，在衰變至穩(wěn)定核素209Bi的過程中經(jīng)過4次α衰變，產(chǎn)生的α粒子總能量為27.5 MeV，具有很高的細(xì)胞毒性。213Bi是225Ac的子體，半衰期(T1/2)為45.59 min。213Bi在衰變過程中會(huì)產(chǎn)生440 keV的低能γ射線，有可能用于單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(SPECT)以監(jiān)測(cè)放射性核素225Ac與213Bi標(biāo)記化合物在體內(nèi)的實(shí)時(shí)分布[21]。225Ac可以作為213Bi發(fā)生器的母體，便于長(zhǎng)途運(yùn)輸，也可以將其負(fù)載至靶向單元上作為體內(nèi)α核素發(fā)生器直接使用。由于225Ac沒有穩(wěn)定的同位素，對(duì)其化學(xué)性質(zhì)的研究還不夠充分，一定程度上制約了225Ac的應(yīng)用。213Bi通常是從225Ac-213Bi發(fā)生器中分離后使用，但由于其半衰期較短，對(duì)快速分離純化與靶向藥物制備的要求較高。

圖2 225Ac與213Bi的衰變鏈Fig.2 Decay chain of 225Ac and 213Bi

2)225Ac與213Bi的制備

225Ac的制備途徑主要有三種：(1) 從存放時(shí)間較久的233U中萃取分離出長(zhǎng)壽命的229Th(T1/2=7 880 a)作為225Ac的母體，從中分離225Ac；(2) 利用高能質(zhì)子散射232Th靶制備；(3) 利用質(zhì)子或者γ射線輻照226Ra制備。其中，從229Th中分離225Ac是當(dāng)前225Ac的主要來源。229Th是233U發(fā)生α衰變生成的，233U可以在反應(yīng)堆中利用中子輻照232Th經(jīng)過核反應(yīng)(232Th(n, γ)233Th(β-,T1/2= 22.3 min)233Pa(β-,T1/2=27 d)233U)獲取。由于229Th的半衰期足夠長(zhǎng)，一旦獲取了足量的229Th，其后225Ac的生產(chǎn)就不再依賴反應(yīng)堆和加速器。然而，233U是受到核材料監(jiān)管的裂變?cè)?，而且其衰變生成活度足夠?29Th需要至少等待數(shù)十年的時(shí)間，所以通過233U大量獲取229Th是極為困難的。目前僅有美國(guó)橡樹嶺國(guó)家實(shí)驗(yàn)室(ORNL)、德國(guó)卡爾斯魯厄超鈾核素中心(ITU)、俄羅斯的物理與能源工程研究所(PPEI)及加拿大的核實(shí)驗(yàn)室(CNL)等研究機(jī)構(gòu)有非常有限的229Th源供應(yīng)相關(guān)的研究工作[33]，每年能從這些229Th中獲取約66.6 GBq 的225Ac。

利用高能質(zhì)子散射232Th通過232Th(p,X)225Ac或者232Th(p,X)225Ra(β-)225Ac反應(yīng)也可以獲得225Ac。由于232Th靶制備較容易，且采用這種方法生產(chǎn)225Ac的效率較高，它被視為很有前景的225Ac獲取方法。但是，232Th在輻照過程中除了生成225Ac之外，還會(huì)生成其他Ac同位素及裂變核素，導(dǎo)致225Ac的純化比較復(fù)雜，并限制了其放射性核素純度。特別是該法會(huì)產(chǎn)生227Ac(T1/2=21.7 a)，文獻(xiàn)[19,34-36]中對(duì)反應(yīng)截面及激發(fā)曲線的研究結(jié)果表明，質(zhì)子轟擊232Th生成227Ac與225Ac的反應(yīng)閾能及反應(yīng)截面均相差不大，這就導(dǎo)致227Ac的生成無(wú)法避免且其反應(yīng)產(chǎn)額相對(duì)較高(活度約為225Ac活度的0.1%～0.2%)，二者無(wú)法通過常規(guī)化學(xué)手段進(jìn)行分離。由于227Ac放射毒性極高(半衰期長(zhǎng)、親骨性強(qiáng))，可能會(huì)給人體造成輻照損傷副作用。通過質(zhì)子輻照232Th靶直接制備225Ac能否應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究取決于其中少量的227Ac的輻射生物效應(yīng)顯著與否。從232Th靶中分離出生成的225Ra，將其作為225Ac的母體可以避免227Ac的影響。但是，這樣獲得的225Ac的活度要比直接生成的低一個(gè)數(shù)量級(jí)[35,37]。

采用γ射線輻照226Ra靶通過226Ra (γ,n)225Ra(β-)225Ac及加速器加速質(zhì)子通過226Ra(p,2n)225Ac反應(yīng)也能夠制備225Ac。采用這兩種方法生產(chǎn)225Ac產(chǎn)生的其他雜質(zhì)核素相對(duì)高能質(zhì)子散射232Th的方法較少，產(chǎn)物的分離純化相對(duì)簡(jiǎn)單。但是，226Ra靶的制備及輻照過程中伴隨氣態(tài)222Rn的釋放，需要進(jìn)行額外的特殊防護(hù)措施[38]。Ra靶可以通過回收目前遺留的各種醫(yī)用鐳療針作為來源進(jìn)行制備，據(jù)國(guó)際原子能機(jī)構(gòu)(IAEA)估計(jì)，以這種形式存在的226Ra的總活度達(dá)到37 TBq，這樣不僅可以降低環(huán)境污染，還可以進(jìn)行廢物利用[33]。213Bi主要是通過從母體225Ac中分離得到，而225Ac的制備及分離為放射性核素213Bi獲取提供了基礎(chǔ)。

3)225Ac與213Bi的分離

在前期225Ac生產(chǎn)制備方法基礎(chǔ)上，需進(jìn)行化學(xué)分離純化以獲取高純度醫(yī)用225Ac。采用不同制備方法獲取的225Ac中Th與Ra均是需要去除的含量較高的雜質(zhì)元素。因此，在225Ac的分離純化中，首先要實(shí)現(xiàn)Ac與Th的分離及Ac與Ra的分離。對(duì)于Th的分離，一般使用陰離子交換樹脂；Ra與Ac的分離可以借助于陽(yáng)離子交換樹脂，也可以使用Sr樹脂及DGA樹脂等固相萃取樹脂。

從229Th中分離225Ac的工作最早由美國(guó)橡樹嶺國(guó)家實(shí)驗(yàn)室(ORNL)的Boll等[16]完成的，其具體分離流程已有報(bào)道。首先從遺留的233U中分離出229Th，之后采用陰離子交換樹脂分離Ra、Ac與Th，采用陽(yáng)離子交換樹脂分離Ra和Ac，最終獲得了225Ac，其放射性核素純度達(dá)到了99.6%，225Ra的含量低于0.6%。德國(guó)卡爾斯魯厄超鈾核素研究所(ITU, Karlsruhe)利用從ORNL獲得的在增殖堆中輻照過的232Th靶料，首先利用陰離子交換樹脂將225Ra與225Ac從Th中分離出來，之后采用UTEVA樹脂進(jìn)一步純化，純化后的樣品經(jīng)過RE樹脂實(shí)現(xiàn)225Ra與225Ac的分離，最后再經(jīng)過UTEVA樹脂對(duì)225Ac進(jìn)行純化，整個(gè)分離流程對(duì)225Ac的回收率可以達(dá)到95%[17]。

采用226Ra靶制備225Ac時(shí)，因基本不生成其他核素而且225Ac與225Ra的化學(xué)性質(zhì)差異較大，225Ac的分離純化也相對(duì)簡(jiǎn)單。ITU的研究人員[20]報(bào)道了一種分離方法，首先采用Ln樹脂實(shí)現(xiàn)225Ac與Ra、Pb、Bi的分離，之后利用Sr樹脂對(duì)225Ac進(jìn)行純化，經(jīng)過分離純化之后在225Ac中未檢測(cè)到226Ra及225Ra。

從高能質(zhì)子輻照過的232Th靶中分離225Ac比較困難。232Th在質(zhì)子輻照下除了生成225Ac及其同位素226Ac、227Ac之外，還會(huì)發(fā)生裂變反應(yīng)，生成質(zhì)量數(shù)在80～150之間的上百種核素，其中包括原子半徑與225Ac很相近的La、Ce等稀土元素。從229Th中分離225Ac的方法也可用于從232Th靶中分離純化225Ac，美國(guó)洛斯阿莫斯國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的研究人員[37]采用Boll等[16]開發(fā)的分離方法，對(duì)質(zhì)子輻照過的232Th靶材進(jìn)行化學(xué)分離獲得了225Ac。俄羅斯的研究人員也報(bào)道了另外一種從232Th靶中分離225Ac的方法，將Th靶溶解之后利用HDEHP的甲苯溶液萃取溶解液，經(jīng)過兩次萃取能夠?qū)崿F(xiàn)Ac與Th的分離。萃取后的溶解液經(jīng)過DGA樹脂與TRU樹脂的分離能夠獲得225Ac，整個(gè)流程對(duì)225Ac的回收率可以達(dá)到85%[18]。

213Bi是225Ac的子體，一般是從225Ac-213Bi發(fā)生器中直接分離。ITU的研究人員使用陽(yáng)離子交換樹脂制備了一個(gè)225Ac-213Bi發(fā)生器，在4 mol/L的硝酸介質(zhì)中將225Ac吸附在陽(yáng)離子交換樹脂上，采用NaI-HCl的混合溶液能將213Bi淋洗出來。采用離子交換樹脂及固相萃取樹脂對(duì)活度較高的α核素進(jìn)行分離時(shí)，α粒子會(huì)對(duì)樹脂造成較強(qiáng)的輻射，破壞樹脂的結(jié)構(gòu)而影響其分離性能。因此，在α核素的分離過程中有效地減少樹脂的輻照，保持其分離性能，提高使用壽命也是一個(gè)重要挑戰(zhàn)。除了采用結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定、耐輻照能力更強(qiáng)的分離材料之外，實(shí)現(xiàn)α核素在樹脂柱上的均勻分布，防止其在樹脂柱上局部富集也是十分必要的。ITU的研究人員在硝酸介質(zhì)中將225Ac溶液負(fù)載到樹脂柱上，可以實(shí)現(xiàn)225Ac在離子交換樹脂上的均勻分布，減少了225Ac對(duì)交換柱的輻照損傷[17]。Wu等[21]采用負(fù)載有二(2-乙基己基)-亞甲基-雙膦酸的二氧化硅與225Ac溶液預(yù)先混合之后裝柱，也實(shí)現(xiàn)了225Ac在柱上的均勻分布，之后采用1 mol/L的HCl可以將213Bi洗脫，再利用陽(yáng)離子交換樹脂對(duì)213Bi進(jìn)行純化即可。在使用過程中，經(jīng)過20次淋洗，225Ac的穿透量低于0.05%。

1.2 212Pb與212Bi

1)212Pb與212Bi的性質(zhì)

212Pb與212Bi是釷系核素，其衰變鏈?zhǔn)居趫D3。由圖3可知：212Pb(T1/2=10.64 h)經(jīng)過β衰變?yōu)?12Bi(T1/2=60.54 min)，36%的212Bi釋放能量為6.05 MeV的α粒子衰變?yōu)?08Tl；64%的212Bi經(jīng)過β-衰變至212Po，212Po為α核素，其α粒子的能量為8.78 MeV。212Po與208Tl最終衰變?yōu)榉€(wěn)定核素208Pb。212Pb與212Bi在衰變過程中產(chǎn)生的兩種能量α粒子中，212Po的高能α粒子具有非常高的細(xì)胞毒性。需要指出的是，由于212Bi半衰期很短，212Bi在體內(nèi)的維持時(shí)間僅為212Pb的十分之一，單獨(dú)使用212Bi治療體內(nèi)腫瘤的效率較低。因此，通常是將212Pb作為體內(nèi)α核素發(fā)生器使用，較少直接使用212Bi。212Pb與212Bi衰變過程中，伴隨著高能β射線(212Bi，2.2 MeV)及γ射線(208Tl,2.6 MeV)的產(chǎn)生，增加了這些核素在運(yùn)輸和使用過程中的輻射防護(hù)負(fù)擔(dān)[14]。

圖3 212Pb與212Bi的衰變鏈Fig.3 Decay chain of 212Pb and 212Bi

2)212Pb與212Bi的制備

212Pb與212Bi可以從天然釷系分離獲取[23]，每噸處于平衡狀態(tài)下的天然ThO2中212Pb與212Bi及其母核的活度約為3.7 GBq。釷系中適合用于212Pb/212Bi發(fā)生器的母體核素有224Ra(T1/2=3.66 d)、228Ra(T1/2=5.75 a)及228Th(T1/2=1.91 a)。其中224Ra的半衰期較短，使用過程中需要頻繁的更換發(fā)生器才能獲得活度足夠高的212Pb，相比之下以228Ra與228Th作為母核的發(fā)生器具有更長(zhǎng)的使用時(shí)間。目前從發(fā)生器中分離212Pb的方法主要有兩種：(1) 從母體228Ra、228Th或者224Ra中直接分離子體212Pb；(2) 捕集母體產(chǎn)生的220Rn氣體，220Rn(T1/2=55.8 s)能在較短的時(shí)間內(nèi)衰變成212Pb，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)212Pb的分離純化。從母體中直接分離212Pb的難點(diǎn)在于獲取活度足量的母核。因232Th的半衰期比228Ra、228Th及224Ra要長(zhǎng)的多，相同活度的232Th的質(zhì)量要比228Ra、228Th及224Ra高出9～12個(gè)數(shù)量級(jí)(37 MBq232Th的質(zhì)量為10 kg,其中228Ra與228Th的含量?jī)H為幾個(gè)μg，224Ra的含量要更加低)，這就意味著從天然釷中分離出活度與232Th相當(dāng)?shù)?28Ra或228Th需要將其富集109～1012倍，顯然地，這一過程對(duì)分離工藝要求極高。相比之下，因220Rn為氣體，通過捕集220Rn獲取212Pb對(duì)母核分離工藝的要求就要低一些。但是這樣獲取212Pb的關(guān)鍵在于需要活度足夠高的穩(wěn)定的220Rn源及高效的220Rn收集技術(shù)。除了從天然釷系中獲取之外，228Th也可以經(jīng)由232U獲取[39]。

3)212Pb與212Bi的分離

Atcher與Friedman等[22, 40]研究了以224Ra作為母體的212Pb發(fā)生器。他們利用陰離子交換樹脂將224Ra從228Th中分離出來，之后采用AGMP-50陽(yáng)離子交換樹脂吸附224Ra作為212Pb與212Bi的發(fā)生器。使用0.2 mol/L HI可將212Bi洗脫，212Pb的穿透量在0.1%左右，增加HI酸的濃度至2 mol/L，可將212Pb一起洗脫。使用這個(gè)發(fā)生器，對(duì)活度達(dá)到0.93 GBq的224Ra進(jìn)行分離，獲得了212Pb，每Bq分離出的212Pb中224Ra的活度低于4×10-4Bq，228Th的活度低于10-6Bq。Narbutt等[23]則利用硝酸釷為原料，采用HDEHP萃取Th，將萃取后的有機(jī)相作為224Ra的發(fā)生器，從中反萃224Ra。采用這種方法每次(兩周一次)可以從1 L含40 g Th的萃取液中分離出0.1～0.15 MBq的224Ra。將分離出的224Ra負(fù)載至陽(yáng)離子交換樹脂上能夠作為212Pb與212Bi的發(fā)生器，使用0.5 mol/L HCl可以將212Bi洗脫，使用1 mol/L HCl可將212Pb洗脫。

Guseva[24]將228Ra吸附在陽(yáng)離子交換樹脂上，制作了一個(gè)緊湊型的228Ra-212Pb發(fā)生器。在操作中，用HBr可以將Pb與Bi從陽(yáng)離子交換樹脂上洗脫，Ra、Ac及Th保留在柱上，用陰離子交換樹脂對(duì)Pb、Bi進(jìn)行純化獲得了212Pb與212Bi。

通過捕集220Rn射氣獲取212Pb/212Bi的研究也有較多的報(bào)道。阿貢實(shí)驗(yàn)室的Friedman將228Th吸附在Na2TiO3上，制備了228Th-212Pb發(fā)生器。通過水流將228Th的子體220Rn載帶出來，220Rn半衰期很短，很快衰變生成212Pb并被陽(yáng)離子交換樹脂吸附，經(jīng)2 mol/L HCl洗脫之后獲得212Pb。212Pb的分離效率能夠達(dá)到85%，但是212Pb中會(huì)存在穿透Na2TiO3及樹脂柱的228Th與228Ra，兩個(gè)核素活度占212Pb活度的0.02%左右。在陽(yáng)離子樹脂柱下方再串聯(lián)一個(gè)陰離子樹脂交換柱可以對(duì)212Pb進(jìn)行純化，純化后可以將228Th與224Ra的含量降至0.003%以下[41]。但是當(dāng)活度增加到37 MBq(1 mCi)時(shí)，離子交換樹脂的輻解也更嚴(yán)重，分離效果會(huì)明顯變差。

Norman等[42]在1991年報(bào)道了一個(gè)228Th-212Pb發(fā)生器，該發(fā)生器是由兩個(gè)分離的腔室組成，分別為228Th母體腔室與220Rn收集腔室。母體腔室中的228Th衰變產(chǎn)生的220Rn經(jīng)過擴(kuò)散進(jìn)入收集室并滯留在收集室的多孔材料內(nèi)，滯留的220Rn衰變產(chǎn)生212Pb。相似的，挪威的Hassfjell等[43]采用220Rn氣體擴(kuò)散方法制備了一個(gè)228Th-212Pb發(fā)生器，采用十八烷酸鋇將51.8 MBq的228Th沉淀到濾膜上，之后將濾膜折疊后放置在可上下移動(dòng)的吊籃中，吊籃中的228Th衰變產(chǎn)生的220Rn會(huì)從濾膜上擴(kuò)散出去，擴(kuò)散出的220Rn會(huì)吸附在容器內(nèi)壁衰變產(chǎn)生212Pb，用水、NaCl溶液對(duì)容器壁進(jìn)行淋洗便可獲得212Pb。通過這種方法能分離出50%的212Pb，而且其純度較高(1 Bq212Pb中僅有不到10-9Bq的228Th)。隨后他又開發(fā)了一種采用氣流載帶氡氣的裝置[25]，該裝置同樣以十八烷酸鋇載帶的228Th作為220Rn源，將沉淀后的濾膜鋪在鋼絲網(wǎng)框上，再將多個(gè)鋼絲網(wǎng)沿氣流方向裝配在鋁制容器內(nèi)，向裝置中鼓入氣流將220Rn載帶出來，利用甲醇與正己烷的混合溶液作為吸收液，在低溫下捕集220Rn。220Rn在捕集液中衰變產(chǎn)生212Pb，經(jīng)硝酸萃取后可以將212Pb分離出來。整個(gè)裝置對(duì)212Pb的回收率可以達(dá)到70%。

212Pb也可以從放置較久(10年以上)的232U中分離。Despotopulos等[39]將232U負(fù)載到陽(yáng)離子樹脂柱上，使用0.4 mol/L HCl可以將212Bi洗脫，使用2 mol/L HCl能洗脫212Pb。發(fā)生器性質(zhì)穩(wěn)定，在較長(zhǎng)的時(shí)間下，未出現(xiàn)母核的穿透。

1.3 227Th與223Ra

1)227Th與223Ra的性質(zhì)

227Th與223Ra是錒系衰變鏈中的核素(圖4)，227Th經(jīng)過5次α衰變和2次β衰變最終衰變成穩(wěn)定的207Pb，其子核223Ra衰變成207Pb經(jīng)過4次α衰變與2次β衰變。227Th(T1/2=18.7 d)與223Ra(T1/2=11.43 d)的半衰期相近，適合用于靶向治療。此外，227Th與223Ra在衰變過程產(chǎn)生的低能γ射線對(duì)其監(jiān)測(cè)與成像也很有幫助。223Ra是很好的親骨性核素，對(duì)于骨轉(zhuǎn)移腫瘤的治療有很好的效果。但是227Th與223Ra在使用中也有一些缺陷，首先是223Ra的堿金屬特性使得它很難與配體結(jié)合，除了骨骼之外，難以通過化學(xué)手段將其靶向至特定的器官與組織，而其母體227Th雖然能夠找到較合適的靶向試劑，但衰變產(chǎn)生的223Ra會(huì)因反沖脫靶重新在骨骼中富集。另外，223Ra的子核中有壽命較長(zhǎng)的211Pb，其半衰期為36.1 min，α衰變產(chǎn)生的反沖動(dòng)能也會(huì)造成211Pb的脫靶，對(duì)人體的正常器官造成損傷。

圖4 227Th與223Ra的衰變鏈Fig.4 Decay chain of 227Th and 223Ra

2)227Th與223Ra的制備

目前227Th與223Ra普遍是從壽命較長(zhǎng)的227Ac(T1/2=21.8 a)母體中分離獲取的。227Ac可以從235U的子體231Pa中分離獲取，但是231Pa的含量較少，大量獲取比較困難。其他制備227Ac的方法包括[37, 44]：利用加速器加速質(zhì)子轟擊232Th靶，該方法也可以直接制備223Ra；利用反應(yīng)堆輻照226Ra通過(n, γ)反應(yīng)獲得227Ra、227Ra衰變獲得227Ac。

3)227Th與223Ra的分離

223Ra可從227Ac或者227Th中分離獲得。Guseva[27]以227Ac作為母體，使用陰陽(yáng)離子交換樹脂組裝了一個(gè)緊湊型的223Ra發(fā)生器。將227Ac吸附在陰離子交換柱上，利用硝酸-甲醇混合溶液將223Ra洗脫。使用陽(yáng)離子交換色譜柱對(duì)223Ra進(jìn)行純化，在pH≈9.5時(shí)，用二乙烯三胺五乙酸(DTPA)可以實(shí)現(xiàn)223Ra與211Pb、211Bi的分離。隨后，他們又報(bào)道了一種新的分離方法[45]，同樣是采用陰陽(yáng)離子交換樹脂串聯(lián)的方法進(jìn)行分離。首先，使用0.7 mol/L HNO3-80% CH3OH混合溶液從227Th與227Ac中分離223Ra，之后使用pH為7.4～8.0的0.9%的NaCl溶液與0.09 mol/L乙二胺四乙酸(EDTA)混合溶液從陽(yáng)離子交換樹脂上洗脫223Ra。

1.4 230U與226Th

1)230U與226Th的性質(zhì)

230U與其子體226Th也是潛在的醫(yī)用α放射性核素，盡管目前對(duì)其研究較少。230U的半衰期較長(zhǎng)，為20.8 d，它在衰變至較長(zhǎng)壽命的210Pb(22.2 a)之前經(jīng)過5次α衰變(圖5)，釋放出的α粒子的總能量達(dá)到34 MeV，這些α粒子的能量比較高(5.99～7.83 MeV)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力均很強(qiáng)。230U能否直接用于體內(nèi)靶向治療可能還有待進(jìn)一步研究，230U及其子核226Th半衰期均相對(duì)較長(zhǎng)，因此子核反沖帶來的核素的脫靶及重新分布的影響就更為顯著。但是，230U作為體外的226Th發(fā)生器使用具有較多的優(yōu)勢(shì)，其20 d左右的半衰期在減少發(fā)生器換料頻率的同時(shí)也為遠(yuǎn)距離運(yùn)輸提供了便利。226Th的子核中半衰期較短，最長(zhǎng)的為222Ra，但也僅有30多秒。因此，226Th在應(yīng)用過程中子核反沖導(dǎo)致的體內(nèi)重新分布對(duì)靶向治療的影響也要小很多。

圖5 230U與226Th的衰變鏈Fig.5 Decay chain of 230U and 226Th

2)230U與226Th的制備

230U能夠通過加速器加速質(zhì)子及氘核輻照231Pa直接獲取。質(zhì)子能量達(dá)到15 MeV時(shí)，231Pa(p,2n)230U的反應(yīng)截面達(dá)到最大，在30～35 mb[29]。與227Ac的直接制備相比，通過輻照231Pa的核反應(yīng)直接制備230U面臨同樣的問題，都在于231Pa靶難于大量獲取，而且231Pa靶的活度較高，需要謹(jǐn)慎操作。

230U還可以通過230Pa的衰變間接獲得，230Pa的半衰期為17.4 d，7.8%的230Pa會(huì)以β-衰變方式生成230U。230Pa是利用加速器加速質(zhì)子或者氘核轟擊232Th靶通過核反應(yīng)232Th(p,3n)230Pa與232Th(d,4n)230Pa獲取的[28,46]。雖然只有很少的230Pa衰變生成230U，但是這種方法仍然有很多優(yōu)勢(shì)。首先，制備230Pa用到的232Th靶容易大量獲取。其次，232Th(p,3n)230Pa核反應(yīng)的反應(yīng)截面較高(19～20 MeV, 300～400 mb)，彌補(bǔ)了230Pa發(fā)生β-衰變分支比較低的問題。此外，通過230Pa制備230U時(shí)，在232Th靶輻照結(jié)束后通常需要等待230U的增長(zhǎng)，在這期間230U的其他同位素及放射性雜質(zhì)核素的活度會(huì)降低，能夠提高最終分離出的230U的放射性核素純度。

3)230U與226Th的分離

Morgenstern等[29]對(duì)從231Pa中分離230U進(jìn)行了研究，他們將231Pa靶溶解后，采用氨水調(diào)節(jié)溶液獲得了沉淀，將沉淀溶解后在HCl介質(zhì)中通過硅膠柱與TEVA樹脂實(shí)現(xiàn)了230U與231Pa及裂變產(chǎn)物的分離，獲取的230U的回收率為95%，其放射性純度在99.9%以上。

1.5 211At

1)211At的性質(zhì)

211At可以經(jīng)過兩種方式衰變成207Pb(圖6)。一種是經(jīng)過β-衰變生成211Po(58%)，211Po經(jīng)過α衰變生成207Pb；另外一種是211At經(jīng)過α衰變生成207Bi(42%)，207Bi再經(jīng)過β衰變生成207Pb。211At在衰變過程中會(huì)產(chǎn)生長(zhǎng)壽命的子核207Bi，其半衰期達(dá)到33 a，但207Bi的活度約為211At的1/60 000，這個(gè)活度下的207Bi不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生較大的危害。211At是鹵族核素，化學(xué)性質(zhì)和碘相似，易于在甲狀腺富集，在使用過程中需要高效的靶向手段以防止其對(duì)甲狀腺的額外輻照。At具有一定的金屬性，能夠像金屬離子一樣與EDTA、DTPA、氨三乙酸(NTA)等配體結(jié)合，但是這些配合物在體內(nèi)的穩(wěn)定性均較差，難以有效靶向[48-52]。目前211At的靶向更多是通過碳-鹵鍵的形成來實(shí)現(xiàn)，不過C—At鍵相比于其他碳-鹵鍵的鍵能較弱，容易分解，使用過程中也會(huì)出現(xiàn)與靶向載體結(jié)合后的211At脫靶[48]。211At衰變至211Po時(shí)會(huì)產(chǎn)生77～92 keV的K殼層特征X射線，可以用于211At活度的測(cè)定及體外成像[53]。

圖6 211At的衰變鏈Fig.6 Decay chain of 211At

2)211At的制備

211At可以通過很多方法獲取，目前來說最廣泛采用的方法是用加速器加速α粒子轟擊209Bi靶通過發(fā)生209Bi(α,2n)211At反應(yīng)來制備211At。209Bi(α,2n)211At的閾能為20 MeV, α粒子的能量為31 MeV時(shí)，核反應(yīng)的截面達(dá)到最大。但是，在制備211At過程中還會(huì)伴隨著209Bi(α,3n)210At核反應(yīng)的發(fā)生。210At的子體210Po是半衰期較長(zhǎng)(138 d)的極毒α核素，進(jìn)入體內(nèi)后會(huì)對(duì)人體造成嚴(yán)重的危害[54]。生成210At的核反應(yīng)閾能約為28.4 MeV，其反應(yīng)產(chǎn)額隨著α粒子能量的升高逐漸增大。因此，在211At制備過程中為了平衡211At的產(chǎn)額與純度需要確定合適的α粒子能量。通常情況下選用28～29 MeV的α粒子對(duì)209Bi靶進(jìn)行輻照，Duke大學(xué)的Zalutsky等[55]利用28 MeV的α粒子，在流強(qiáng)50～60 μA的條件下制備211At的平均產(chǎn)額在(28±3) MBq/(μA·h)，該團(tuán)隊(duì)也在單次制備中獲得了最高的產(chǎn)額，經(jīng)過28 MeV、55 μA的α粒子輻照4 h，獲得了6.67 GBq211At。除了210At的生成之外，使用Bi靶制備211At時(shí)還要考慮Bi靶的冷卻問題[56]。金屬Bi的熱導(dǎo)率值為7.97 W/(K·m)，導(dǎo)熱能力較低，其熔點(diǎn)也較低(272 ℃)，在較強(qiáng)的束流輻照下，為Bi靶提供充分的冷卻以防止靶熔化及211At(沸點(diǎn)為337 ℃)的揮發(fā)也是非常重要的。

其他獲取211At的方法包括利用高能質(zhì)子束散射Th與U獲取211Rn，再通過211Rn衰變獲得211At；利用Li粒子束輻照209Bi靶通過核反應(yīng)209Bi(6Li, 4n)211At與209Bi(7Li, 5n)211At獲取211At。這些方法的缺點(diǎn)是需要復(fù)雜的設(shè)備及分離過程，制備成本較高，效率較低，難以滿足應(yīng)用需求[57]。

3)211At的分離

利用α粒子輻照209Bi靶制備211At時(shí)，輻照后的Bi靶通過濕法或干法分離可以獲得211At。濕法分離過程中是將Bi靶溶解在硝酸中，用二異丙基醚或二丁醚萃取溶解樣，再經(jīng)過NaOH溶液反萃可以獲得活度較高的211At，產(chǎn)率在90%以上，但是分離耗費(fèi)的時(shí)間較長(zhǎng)，最終獲得的211At的活度僅為初始活度的70%左右[30]。使用固相萃取樹脂也能夠?qū)崿F(xiàn)211At的分離，Roy等[58]利用負(fù)載有氨基硫脲的離子交換樹脂對(duì)Bi靶中的211At進(jìn)行了分離。最近，Woen等[59]報(bào)道了一種使用Prefilter樹脂分離211At的研究，能夠在1.5 h內(nèi)實(shí)現(xiàn)211At的分離，產(chǎn)率在55%～68%，對(duì)Bi的去污因子也較高。濕法分離過程中211At的價(jià)態(tài)及存在形式復(fù)雜，對(duì)于后續(xù)的標(biāo)記及靶向會(huì)產(chǎn)生影響，還需要不斷探索[48]。

干法分離是將Bi靶在高溫下熔化，采用氣流載帶釋放出的211At，并用硅膠柱或鼓泡裝置對(duì)211At進(jìn)行吸收。Lindegren等[60]采用干法分離技術(shù)，通過改進(jìn)211At的吸收裝置，利用毛細(xì)管環(huán)在低溫下對(duì)211At捕收，采用氯仿淋洗211At，最終能夠?qū)崿F(xiàn)70%的回收率。相比于濕法分離，干法分離耗時(shí)較短，是使用更廣泛的一種分離方法，但是干法分離的回收率不穩(wěn)定。

1.6 149Tb

1)149Tb的性質(zhì)

149Tb(T1/2=4.1 h)可以通過β+衰變最終生成149Sm(圖7)，也可以經(jīng)過α衰變最終生成145Nd。149Tb發(fā)生α衰變的分支比為16.7%，其子體均不是α核素。因此，149Tb在用于靶向治療過程中整個(gè)衰變鏈產(chǎn)生的有效劑量并不多，使用過程需要提高放射性核素的活度以獲得足夠的劑量。另一方面，因其子體多數(shù)不是α核素，由于子核反沖造成的α核素子體在組織中的重新分布便可避免。149Tb還是唯一能夠同時(shí)產(chǎn)生α粒子與正電子的核素，這使得149Tb能夠同時(shí)實(shí)現(xiàn)腫瘤的PET成像診斷與α放射性核素治療。

圖7 149Tb的衰變鏈Fig.7 Decay chain of 149Tb

2)149Tb的制備與分離

與其他α核素相比，149Tb的制備比較困難，一方面是需要特定的加速器設(shè)施及束流；另一方面，149Tb制備中伴隨著Tb同位素及其他鑭系核素的產(chǎn)生，僅通過常規(guī)的放化分離手段難以對(duì)其進(jìn)行純化，需要借助電磁分離設(shè)備達(dá)到分離純化的目的[61]。目前，其中一種制備方法是利用α粒子或質(zhì)子輻照Gd靶通過核反應(yīng)152Gd(α,7n)149Tb、152Gd(p,4n)149Tb制備149Tb。前者的核反應(yīng)產(chǎn)額要比后者的高，但是利用α粒子轟擊Gd靶制備149Tb需要較高的能量，相應(yīng)的α束流很難獲取。相比之下，利用50 MeV的質(zhì)子引發(fā)(p,4n)反應(yīng)是制備149Tb更可行的方法。利用Gd靶制備149Tb存在的一個(gè)問題是天然Gd中同位素分布差異較大，152Gd的豐度僅有0.2%，即使對(duì)其進(jìn)行濃縮最高也僅能達(dá)到34%。Gd的其他同位素經(jīng)過(α,xn)反應(yīng)也能生成149Tb，但引發(fā)核反應(yīng)所需的質(zhì)子束流的能量要比152Gd要高。

通過加速器加速重離子利用核反應(yīng)也可以獲取149Tb，在眾多的核反應(yīng)中，利用12C重離子通過142Nd(12C,5n)149Dy(β+)149Tb的方法制備149Tb是比較合適的。俄羅斯杜布納Flerov實(shí)驗(yàn)室利用108 MeV的12C6+離子輻照Nd2O3靶獲得了2.7 MBq的149Tb[32]。

利用質(zhì)子散射Ta靶是另外一種制備149Tb的方法。歐洲核子研究中心(CERN)的研究人員利用1.0 GeV的質(zhì)子散射Ta靶[32]，利用電磁分離技術(shù)與離子交換樹脂經(jīng)過分離純化獲得了純度較高的149Tb。

2 總結(jié)與展望

α核素靶向治療作為一種很有潛力的癌癥治療手段，對(duì)于治療轉(zhuǎn)移性腫瘤及發(fā)生化學(xué)耐藥性的腫瘤而言有很好的應(yīng)用前景，臨床實(shí)驗(yàn)也已經(jīng)證實(shí)了α核素在腫瘤治療中相比于β核素及俄歇電子核素的一些獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。目前除了已經(jīng)上市的Xofigo?之外，還有一些α放射性核素靶向藥物正處于臨床或者預(yù)臨床階段。但是α核素靶向治療的發(fā)展也面臨諸多挑戰(zhàn)，其中足量α核素的獲取就是制約其臨床應(yīng)用的亟待解決的瓶頸問題，同時(shí)快速、高效、經(jīng)濟(jì)的核素分離純化是規(guī)模化臨床應(yīng)用的必備技術(shù)。

在α核素的制備上，一些α核素(225Ac、213Bi、212Pb、212Bi、227Th與223Ra)可以從壽命較長(zhǎng)的遺留裂變核素及天然放射性核素中分離獲取，采用加速器與反應(yīng)堆輻照也能生產(chǎn)α核素(225Ac、211At、223Ra、149Tb)。但總體上來說，α核素的制備與分離仍存在一些問題，包括：(1) 現(xiàn)有的229Th源存量極為有限，且從233U獲取存在核監(jiān)管和衰變生成周期長(zhǎng)等難以解決的不利因素，從中分離225Ac可以用于實(shí)驗(yàn)研究，但還不能滿足臨床應(yīng)用的需求；(2) 天然衰變系中α核素的含量雖然較大，但是其富集程度極低，對(duì)分離純化時(shí)間和效率要求很高，目前的分離純化方法并不能大規(guī)模有效提取出足量的α核素；(3) 通過加速器輻照技術(shù)有望部分緩解α核素獲取難的問題，但是目前的研究結(jié)果顯示加速器輻照技術(shù)生產(chǎn)α核素的大規(guī)模應(yīng)用還受到靶制備、束流設(shè)施、雜質(zhì)核素控制及分離純化等諸多因素的制約，醫(yī)用放射性核素純度的質(zhì)量控制和制備分離純化成本是其是否能夠滿足臨床應(yīng)用的最主要限制因素；(4) 離子交換樹脂與固相萃取樹脂是目前快速分離純化α核素的最有效手段之一，但是在分離過程因輻解導(dǎo)致樹脂分離效果降低及輻解產(chǎn)物對(duì)放射性核素純度的影響也是急需關(guān)注的問題。

國(guó)內(nèi)關(guān)于α放射性核素靶向治療的研究還非常少。在靶向治療用α核素的獲取上，劉寧及秦芝課題組[62-63]分別利用回旋加速器及強(qiáng)流超導(dǎo)直線加速器制備分離了α核素211At并開展了211At標(biāo)記物的研究。牛芳等[64-65]報(bào)道了228Th-212Pb發(fā)生器的制備并從中分離了212Pb。此外，中國(guó)原子能科學(xué)研究院回旋加速器研究設(shè)計(jì)團(tuán)隊(duì)開展了利用100 MeV質(zhì)子加速器產(chǎn)生的質(zhì)子束轟擊ThO2靶制備分離225Ac的研究[66]，制備了2.29 MBq的225Ac。針對(duì)當(dāng)前α核素的獲取與分離存在的問題，無(wú)論是采用加速器生產(chǎn)還是采用反應(yīng)堆輻照抑或是從天然衰變系中提取，單一的制備方式是無(wú)法滿足α核素的應(yīng)用需求的。繼續(xù)深入研究各種制備方法的優(yōu)缺點(diǎn)、改善制備及分離純化工藝仍會(huì)是未來關(guān)于α核素獲取的研究重點(diǎn)。