α核素225Ac的制備及醫(yī)學(xué)應(yīng)用現(xiàn)狀

趙紫宇，溫 凱，馬承偉，褚浩淼，段 菲，李 光，李忠勇

(原子高科股份有限公司，北京 102413)

相比于發(fā)射β粒子和俄歇電子的核素，α核素在放射性免疫和腫瘤治療方面有著更大的應(yīng)用潛力[1-2]，原因在于其具有以下優(yōu)勢：高線性能量傳遞(LET，>100 keV/μm)和短組織射程(<100 μm)，能夠以低劑量照射正常組織而獲得較高的癌細胞殺傷率[3-5]。靶向α治療(targeted alpha therapy, TAT)是一種由標記有α核素的放射性藥物組成的治療方案，能夠在靶點的有限區(qū)域內(nèi)表現(xiàn)顯著的細胞毒性效應(yīng)，對其他健康組織和器官的有害輻射劑量較低[6-7]。

2013年，發(fā)射α粒子的放射性藥物Xofigo(223RaCl2)獲得美國FDA批準用于臨床，但α核素標記的靶向TAT分子仍處于開發(fā)階段。225Ac(T1/2=9.9 d,100%α衰變)是一種很有前景的TAT放射性核素[8]，225Ac在相對較短的時間內(nèi)衰變，可以發(fā)射4個α粒子和2個β粒子；225Ac/213Bi發(fā)生器能夠產(chǎn)生衰變子體213Bi(T1/2=45.6 min)，一些臨床實驗已經(jīng)證明225Ac或213Bi放射性藥物可有效地用于TAT新型腫瘤治療和核醫(yī)學(xué)診斷中[9-10]。225Ac的TAT藥物主要包括225Ac標記的單克隆抗體和小分子靶向藥物，目前多數(shù)藥物處于Ⅰ期臨床研究和臨床前研究階段，相關(guān)實驗已經(jīng)證明225Ac放射性藥物用于TAT治療的安全性[11]。

本文主要從放射性核素225Ac的性質(zhì)、制備方法和標記藥物的研究現(xiàn)狀三個方面進行總結(jié)，希望能為225Ac的生產(chǎn)制備和應(yīng)用提供參考。

1 225Ac的性質(zhì)

1.1 225Ac的衰變特性

核素225Ac于1899年被Debierne首次發(fā)現(xiàn)，半衰期為9.9 d，發(fā)生α衰變(5.93 MeV,100%)，通過4次α衰變和2次β衰變到穩(wěn)定的209Bi，衰變鏈如圖1所示。225Ac衰變期間發(fā)射的γ射線為其標記藥物的體內(nèi)分布顯像提供可能[12-13]；在衰變鏈中會產(chǎn)生六個主要的放射性核素子體，這些子體和225Ac均可對癌細胞進行有效殺傷。但是衰變時發(fā)射高能α粒子帶給子核的反沖能量通常>100 keV，這導(dǎo)致子體核素可能從原始輸送載體中脫離并在體內(nèi)重新分布，損害非靶點健康組織并且造成治療效果下降，所以225Ac及其衰變子體的靶向性成為一個挑戰(zhàn)。同時，225Ac的衰變子體213Bi(T1/2=45.6 min)，可以發(fā)射6 MeV α粒子，444 keV β粒子和440 keV γ光子，也是很有價值的TAT核素[14]。

圖1 225Ac的衰變鏈Fig.1 Decay chains of 225Ac

1.2 225Ac的化學(xué)性質(zhì)

225Ac通常以+3價離子態(tài)存在，離子半徑為112 pm；Ac3+的離子半徑適合于大型多齒類螯合劑進行配位[15-16]。無螯合劑時，在溶液水解以[Ac(OH)3-x]x-形式存在；亞皮摩爾濃度即可形成放射性膠體，易吸附于反應(yīng)容器表面[17]。當225Ac與靶向分子結(jié)合時，可直接用于核醫(yī)學(xué)治療。同時，225Ac-213Bi發(fā)生器制備子體核素213Bi，也可通過螯合劑與靶向分子結(jié)合，實現(xiàn)靶向治療[18]。但由于目前225Ac的供應(yīng)量有限，225Ac和213Bi在放射性治療中的應(yīng)用受到限制。

2 225Ac的制備

目前全球225Ac年產(chǎn)量不足74 GBq(2 Ci)，價格為20～30萬元/mCi，TAT的一次治療量通常為2.5～7.4 MBq(0.08～0.2 mCi)，每年產(chǎn)量僅可用于約1 000名患者的治療，預(yù)計未來兩年內(nèi)需求量可達185～370 GBq(5～10 Ci)[19]。人們對于225Ac的關(guān)注已大幅提高，但225Ac規(guī)?；a(chǎn)技術(shù)仍處于開發(fā)階段。為緩解225Ac嚴重的供需矛盾，世界各國相繼開展了225Ac的制備方法研究[20]。

基于反應(yīng)堆的225Ac生產(chǎn)能力有限，目前制備225Ac主要有三類方法[20-22]：229Th/225Ac發(fā)生器、高能質(zhì)子加速器輻照釷靶、加速器輻照鐳靶。

2.1 229Th/225Ac發(fā)生器

自然獲取225Ac的方式是通過核素233U的衰變(衰變鏈：233U→229Th→225Ra→225Ac)，目前全球的225Ac主要是由233U衰變產(chǎn)生，由此制成的229Th/225Ac發(fā)生器可獲得有限的225Ac[23]。233U來自于232Th的核燃料循環(huán)，來源為美國能源部熔融釷鹽反應(yīng)堆項目和俄羅斯的釷燃料研究反應(yīng)堆項目[24-25]。229Th核素主要存量于世界三家實驗室[22,25-26]：美國橡樹嶺國家實驗室(ORNL)(5.55 GBq,150 mCi)、德國卡爾斯魯厄超鈾元素研究所(ITU)(1.7 GBq,46 mCi)、俄羅斯奧布寧斯克物理與動力工程研究所(IPPE)(5.55 GBq,150 mCi)。受不擴散核武器條約的限制，229Th的價格昂貴并且供不應(yīng)求，這三家的庫存不足以滿足目前世界范圍內(nèi)225Ac放射性藥物研發(fā)和臨床研究的需要。

美國ORNL生產(chǎn)了世界上絕大部分225Ac。ORNL實驗室225Ac的分離提純是通過陰離子樹脂MP1先后以硝酸、鹽酸為淋洗液和陽離子樹脂AG50W-X4以不同濃度的硝酸為淋洗液完成的，所得225Ac放射性核純度為99.6%，雜質(zhì)225Ra含量≤0.6%，229Th含量≤4×10-5%[25]。2005年德國ITU的Morgenstern等[27-28]報道了一種基于硝酸介質(zhì)中離子交換、萃取色譜相結(jié)合從229Th中分離和純化225Ac的方法，具體為用8 mol/L硝酸溶解233U，將濾液通過Dowex 1×8陰離子交換柱(100～200目)，以降掉229Th和232Th雜質(zhì)。在225Ac分離中，首先用UTEVA萃取色譜柱去除殘留的痕量釷，再使用間苯二酚-乙醛預(yù)縮合樹脂(RE樹脂)以0.05mol/L硝酸為淋洗液，獲得無載體225Ac。此方法制備的225Ac回收率超過95%，雜質(zhì)229Th和233U含量低于0.009%，225Ra含量低于0.002%。另外，德國Apostolidis等[27]的研究表明，RE樹脂比基于有機載體的樹脂具有更強的耐輻射性能。

229Th發(fā)生器生產(chǎn)225Ac的優(yōu)勢是核素純度較高，Ac同位素雜質(zhì)含量低[20]，但由于229Th(T1/2=7 340 a)的半衰期較長，衰變相對較慢，225Ac的供應(yīng)量十分有限。因此開發(fā)225Ac的新型制備工藝成為研究熱點。

2.2 加速器輻照釷靶

同位素生產(chǎn)需要使用穩(wěn)定或天然存在且半衰期長的靶材料，由于225Ac的核子數(shù)小于絕大多數(shù)的錒系元素，只有少數(shù)穩(wěn)定的核如232Th，226Ra可作為加速器輻照的靶材[22]用于光子、快中子，甚至質(zhì)子輻照，且對束流的能量和強度等條件要求較高。其他潛在的靶材料如230Th、228Th、228Ac和228Ra，由于天然豐度較低難以實現(xiàn)實際應(yīng)用[20]。

利用中能或者高能質(zhì)子加速器(質(zhì)子能量大于100 MeV和較高的束流強度)誘發(fā)232Th靶散裂反應(yīng)制備225Ac，核反應(yīng)為232Th(p,x)225Ac，是目前生產(chǎn)225Ac應(yīng)用較廣的方式。232Th不屬于核裂變材料，天然豐度接近100%，適合作為靶材。通過散裂反應(yīng)制備225Ac，232Th靶比238U靶密度高、熔點低，在高束流引起的高熱負荷時使用更為安全，同時也避免易裂變產(chǎn)物239Pu和235U的產(chǎn)生[20]。

2.2.1釷靶的制備232Th靶材料可以選用natTh或者natThO2，natThO2一般通過釷鹽氧化制得。2019年，加拿大TRIUMF[29]報道了一種天然釷箔靶，將釷箔(0.25 mm，美國IBI Labs)密封在兩個Inconel?718(0.127 mm)合金窗內(nèi)，再整體置于SS316組成的靶外框內(nèi)，制成釷箔靶。靶件經(jīng)過0.5 MPa的氦氣壓力測試未發(fā)現(xiàn)損壞，并通過機械和熱力學(xué)模型評估了束流閾值。輻照后靶件均未出現(xiàn)翹曲、變色現(xiàn)象以及其他過熱或機械應(yīng)力的跡象。2021年，北京大學(xué)劉志博等[30]通過釷鹽氧化法制備了natThO2靶，具體過程為首先將Th(NO3)4與H2C2O4的反應(yīng)物在空氣中600 ℃煅燒4 h以獲得ThO2粉末；然后將ThO2粉末壓實并用鈦箔覆蓋封裝進入鈮靶中(30 mm×2 mm，0.71 g/cm2)得到natThO2靶。

2.2.2釷靶的輻照 2014年，俄羅斯的Kalmykov等[31]在俄羅斯科學(xué)院核研究所(INR RAS)的直線加速器上輻照釷靶10 h，質(zhì)子束流能量范圍為90～141 MeV，束流強度達50 μA，225Ac的產(chǎn)量為0.59 GBq(EOB)。2016年，美國三大國家實驗室以78～192 MeV進行了16次高能質(zhì)子輻照天然釷靶的實驗[32]，連續(xù)輻照10 d，225Ac的產(chǎn)量為55.6 GBq(1.5 Ci)。2021年，中國原子能科學(xué)研究院(CIAE)[30]使用CYCIAE100高能強流加速器，以100 MeV 2 μA質(zhì)子束流對natThO2靶進行輻照，獲得了約22.2 MBq(0.6 mCi)的225Ac，實現(xiàn)了我國225Ac的首次加速器生產(chǎn)。

2.2.3225Ac的分離純化 從232Th中分離225Ac通常使用離子交換樹脂柱。2014年，美國的Fassbender等[18]通過組合離子色譜柱實現(xiàn)225Ac的核素分離。首先使用經(jīng)預(yù)處理的陽離子樹脂柱(AG 50W-X8,200～400目,H+)洗脫Th4+和大多數(shù)過渡金屬陰離子如103Ru和95Zr。然后用DGA萃取色譜柱分離提純225Ac，以6 mol/L鹽酸的淋洗液洗脫223Ra和140Ba，用4 mol/L硝酸進一步去除殘余的223Ra和140Ba；再用10 mol/L硝酸淋洗液從DGA柱中洗脫225Ac(>99%)。此方法中225Ac的回收率大于98%，溶液中無其他非錒元素，227Ac含量約為0.1%(EOB)。2016年，美國ORNL[32]進行225Ac分離純化中仍然沿用了此方法，并優(yōu)化分離流程，用pH=2的1 mol/L草酸替代檸檬酸作為螯合劑去除232Th和裂變產(chǎn)物，結(jié)果顯示227Ac/225Ac比率為0.2%。2018年，美國的McAlister[33]報道了232Th靶散裂法分離純化制備225Ac的方法，使用UTEVA陽離子交換樹脂和DGA樹脂柱組合實現(xiàn)鐳和錒元素的分離。此方法中225Ac回收率>92%，雜質(zhì)225Ra的去污系數(shù)>109。

2021年，劉志博等[30]使用HNO3和HF混合液加熱溶解釷靶，蒸干后用0.5 mol/L檸檬酸溶液復(fù)溶。225Ac分離純化通過離子交換色譜法三步完成：首先，AG50W-X8陽離子交換色譜法去除Th基體，用檸檬酸溶液作為淋洗液可以定量去除Th4+、高價離子陽離子以及其他堿金屬離子；然后，用4 mol/L HNO3溶液洗脫DGA樹脂柱除掉Ba2+和Ra2+；最后，在TRU樹脂上用2 mol/L HNO3溶液作為淋洗液依次洗脫Ac3+、La3+和Ce3+。此方法中225Ac的回收率接近95%，225Ac放射性核純度>99%。

綜上，通過232Th制備225Ac具有以下優(yōu)點：①232Th的放射性毒性較低；② 設(shè)施在制靶、輻照方面已完成驗證；③ 制備工藝如分離純化等較為完善。同時，存在以下缺點：① 全球可滿足束流條件回旋加速器數(shù)量有限；② 伴隨產(chǎn)生微量劇毒、長半衰期的227Ac核素(T1/2=21.8 a)，與225Ac無法化學(xué)分離，因此對靶片、加速器參數(shù)和分離操作要求均較高。

2.3 加速器鐳靶輻照

鐳是一種化學(xué)性質(zhì)活潑的金屬，作為核反應(yīng)靶材，較差的熱性能限制了其可用的能量密度。鐳元素的同位素226Ra是一種高放射性元素，其子體222Rn(T1/2=3.86 d)也具有放射性。由于226Ra靶的高輻射毒性、化學(xué)不穩(wěn)定性及其子體222Rn氣體的放射性，226Ra靶的制造、輻照、加工和回收均極為復(fù)雜。1996年，國際原子能機構(gòu)(IAEA)制定了在長期地質(zhì)儲存庫中處置226Ra源的指南[34]，目前世界范圍內(nèi)226Ra存量僅有幾公斤，新的226Ra可從當前鈾礦開采的廢物中提取。目前輻照鐳靶制備225Ac的實際效果較好，主要有高能γ光子輻照和質(zhì)子輻照制備兩種方式。

2.3.1鐳靶的制備 鐳靶的制備主要有揮發(fā)法和封裝法。2005年，澳大利亞的Apostolidis[35]等制備毫克級的226Ra靶：緩慢蒸發(fā)226RaCl2和BaCl2的稀鹽酸溶液至銀箔表面，其上覆蓋另一張銀箔，一并壓制封裝進銀膠囊靶中。上述膠囊靶需要在0.1 mol/L鹽酸溶液中100 ℃加熱1 h以確保其機械穩(wěn)定性和密封性；并且在輻照前監(jiān)測Rn濃度確認靶密封性。2006年，俄羅斯JNR研究所Maslov等[36]將硫酸鋇和硫酸鐳(硝酸鋇和硝酸鐳亦可)封裝進圓柱形鋁靶制備鐳靶。

2.3.2鐳靶輻照 高能γ和質(zhì)子輻照鐳靶則分別需要電子加速器和質(zhì)子加速器等設(shè)施。高能γ射線輻射226Ra靶[37]核反應(yīng)為226Ra(γ,n)225Ra，經(jīng)β衰變(T1/2=14.9 d)為225Ac。高能γ射線通常由25～30 MeV的電子加速器產(chǎn)生，在世界范圍內(nèi)有多個研究所和商業(yè)化公司利用電子加速器開展制備225Ac的研究[38-39]。2021年，加拿大Diamond等[39]利用電子加速器(25 MeV，20 kW)輻照10 d產(chǎn)生約148 GBq(4 Ci)的225Ra。此方法除鐳靶的中子俘獲可能導(dǎo)致227Ra迅速衰變?yōu)?27Ac外，不會導(dǎo)致其他錒同位素的產(chǎn)生，以確保227Ac：225Ac的比率低至ppm級。

通過質(zhì)子能量>16 MeV的低能醫(yī)用回旋加速器轟擊226Ra制備225Ac[23,35]，核反應(yīng)為226Ra(p,2n)225Ac，該反應(yīng)在16.8 MeV處有反應(yīng)截面峰值(710 mb)。2004年，德國Apostolidis等[35,39]初次驗證226Ra(p,2n)225Ac反應(yīng)途徑生產(chǎn)225Ac的可行性。首先從慕尼黑理工大學(xué)放射化學(xué)研究所獲得的226Ra靶，通過遠程遙控制備鐳靶，然后使用15.9 MeV，50 μA的質(zhì)子束流輻照30.1 mg的226Ra靶45.3 h，225Ac產(chǎn)量可達484.7 MBq(13.1 mCi)。

2.3.3從鐳靶中提取225Ac 輻照226Ra靶所產(chǎn)生的225Ra經(jīng)β衰變?yōu)?25Ac，18 d后225Ac約為225Ra活度的46%，此時225Ac的分離效果最佳，2005年德國ITU實驗室Apostolidis等[35]通過兩步樹脂柱分離法實現(xiàn)225Ac和226Ra的分離。首先將226Ra靶溶解在0.01 mol/L鹽酸中，使用二(2乙基己基)正磷酸(HDEHP)柱進行分離，淋洗液為0.1 moL/L鹽酸除掉226Ra等雜質(zhì)，再使用2 mol/L鹽酸洗脫獲得含225Ac的粗產(chǎn)物。第二步使用4,4′(5′)-二叔丁基環(huán)己基18-冠-6(冠醚)樹脂(Sr樹脂)去除殘留量的鐳及其子體，2 mol/L鹽酸洗脫獲得225Ac。同年Apostolidis等[40]繼續(xù)報道了RE樹脂柱分離法實現(xiàn)225Ac和225Ra的分離，淋洗液為4 mol/L硝酸洗脫去除225Ra，當淋洗液為0.05 mol/L硝酸時將吸附在RE樹脂柱上的225Ac洗脫，225Ac放化純度≥95%。

綜上，實驗表明輻照鐳靶在225Ac的生產(chǎn)規(guī)?；唾|(zhì)量控制方面均可行。但是使用鐳靶時需考慮以下問題：① 無論是舊存量還是通過鈾礦尾礦獲得226Ra，226Ra靶都需要不同于現(xiàn)有醫(yī)用同位素的靶系統(tǒng)設(shè)施；②226Ra和其子體222Rn的監(jiān)管和安全要求較高；③ 在輻照、加工和回收226Ra靶材過程中，面臨著物流困難，比如226Ra的放射性子體222Rn及其子體的高能γ輻射的氣體運輸。雖然輻照鐳靶生產(chǎn)225Ac潛力巨大，但是仍然面臨安全性和設(shè)施成本等困難。

3 225Ac標記藥物

3.1 常見雙功能螯合劑

225Ac的離子半徑較大，具有良好的配位能力，常見的螯合劑結(jié)構(gòu)有1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四羧酸(DOTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、N-[(R)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙基]-反式(S,S)-環(huán)己烷-1,2-二胺-N，N，N′，N′，N′-五乙酸(CHX-A″-DTPA)，1,4,7,10,13,16-六氮雜環(huán)十八烷-N,N′,N″,N?,N″″,N?″-六乙酸(HEHA)和3,6,9,15-四氮雜雙環(huán)[9.3.1]十五烷-1(15),(PEPA)11,13-三烯-3,6,9-三乙酸(PCTA)等[41]，具體結(jié)構(gòu)示于圖2。

圖2 225Ac標記用常見雙功能螯合劑的結(jié)構(gòu)Fig.2 Chemical structure of typical bifunctional chelators for 225Ac labeling

通過大環(huán)中的4個叔氨氮和4個長臂上的羧酸氧實現(xiàn)DOTA與金屬離子的配位，它與225Ac形成的螯合物在體內(nèi)相當穩(wěn)定，并形成硫脲鍵牢固連接到抗體上[42]。DOTA具有熱力學(xué)穩(wěn)定性好、標記反應(yīng)和生物靶向載體偶聯(lián)反應(yīng)快速、定量、條件溫和，生成的標記物配位結(jié)構(gòu)單一、明確等優(yōu)勢，因此DOTA目前仍然是225Ac雙功能螯合劑的金標準[43]。DOTA螯合劑的商業(yè)化供應(yīng)以及225Ac-DOTA配合物良好的血清穩(wěn)定性使其成為目前開發(fā)最多的225Ac螯合劑。

放射性藥物中通常標記方法是將雙功能螯合劑與生物靶向載體先行偶聯(lián)，再用放射性金屬進行標記，這樣容易對連有靶向載體的分子進行表征和靶向結(jié)合性質(zhì)進行評價。為了提高標記率，標記過程通常需要升高溫度和延長反應(yīng)時間。為簡化標記，需要設(shè)計并應(yīng)用DOTA類螯合劑，以使225Ac標記化合物更穩(wěn)定、反應(yīng)條件更溫和，其中異硫氰酸酯官能化的DOTA(DOTA-NCS)最為常用，螯合率可達93%[44]。Antczak等[45]發(fā)現(xiàn)基于硫醇的DOTA連接體(DOTA-SH)和基于肽的DOTA連接體(DOTA-G3FC)與225Ac螯合效果較好，螯合率可達95%～99%。其他螯合劑因為獨特的分子結(jié)構(gòu)和優(yōu)異的藥理活性，在某方面表現(xiàn)出更優(yōu)于DOTA的性能，近年亦被開發(fā)，但大多數(shù)處于研究初始階段。CHX-A″-DTPA主鏈中的二氨基環(huán)己基可進一步提高225Ac絡(luò)合物的穩(wěn)定性；HEHA具有比DOTA更大的十八元大環(huán)空腔，有十二個配位位點[46-47]，螯合率95%。PCTA與225Ac螯合形成偶聯(lián)物的螯合率接近100%，表現(xiàn)出比DOTA更高的親和力。子體213Bi與PCTA呈現(xiàn)高親和力結(jié)合，明顯地減少從抗體上分解游離的225Ac及其子體，這對提高TAT藥物療效、降低毒性和延長產(chǎn)品有效期十分有效[48]。

3.2 225Ac標記的單抗藥物

3.2.1225Ac-DOTA-lintuzumab Lintuzumab用于靶向HL60白血病具有較強特異性，Hagemann等[49]設(shè)計合成了225Ac-DOTA-lintuzumab(HuM195,即anti-CD33)的靶向分子已用于治療白血病臨床實驗，處于臨床Ⅰ期。225Ac-DOTA-lintuzumab在15 d后的損失<5%，顯示出良好的體外穩(wěn)定性；體內(nèi)實驗中患者的中位生存期為52～126 d，放射性毒性僅出現(xiàn)在225Ac的最高活性水平處，安全劑量約為3 μCi/kg[50]。

3.2.2225Ac-DOTA-trastuzumab 人類表皮生長因子2型(HER2)是治療乳腺癌的重要靶點。依托于HER2靶向藥物(如曲妥珠單抗、拉帕替尼、培妥珠單抗等)的放射性藥物開發(fā)，是核醫(yī)學(xué)治療領(lǐng)域的一個重要方向[51-52]。225Ac-DOTA-trastuzumab在體外對過度表達HER2的腫瘤細胞中顯示出良好的殺傷效果[51]。此藥物在治療人乳腺導(dǎo)管原位癌模型小鼠實驗中，取得了較好的治療效果[53]，225Ac-DOTA-trastuzumab測定的免疫反應(yīng)分數(shù)(IRF)高于80%，表明其與HER2受體完全結(jié)合，體外穩(wěn)定性較好；225Ac在主要臟器中如肝臟、脾臟、腎臟和骨骼中均表現(xiàn)出高攝取，2 h內(nèi)體內(nèi)快速清除(<0.2%ID/g)。225Ac-DOTA-trastuzumab可以在不產(chǎn)生嚴重毒性的前提下，顯著延長卵巢癌模型裸鼠的存活率，相關(guān)數(shù)學(xué)模型已經(jīng)證實225Ac在抑制腫瘤生長和降低全身毒性方面優(yōu)于177Lu[54]。

3.3 225Ac標記的多肽和小分子化合物

3.3.1225Ac-PSMA-617 前列腺特異性膜抗原(PSMA)是一種在前列腺癌細胞膜上過度表達的糖蛋白，前列腺癌細胞的PSMA表達是前列腺癌治療和診斷的重要靶點[55]。

南非Mathias等[56]開展的關(guān)于225Ac-PSMA-617的臨床實驗中，73名轉(zhuǎn)移去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者總計接受了210周期的治療(中位治療周期=3，范圍=1～8)，其中82%的患者出現(xiàn)血清PSA下降且70%的患者出現(xiàn)PSA反應(yīng)(血清PSA下降50%及以上)，而177Lu-PSMA-617僅有43%的患者出現(xiàn)PSA反應(yīng)，表明225Ac-PSMA-617具有良好的腫瘤治療效果。比177Lu-PSMA有更好的腫瘤控制和生命延續(xù)效果。

研究表明，在PSA反應(yīng)方面225Ac的臨床應(yīng)答率(70%)明顯高于177Lu(34%～59%)，原因在于α粒子(225Ac 100 keV/μm)比β粒子(177Lu 0.7 keV/μm)具有更高的線性能量傳遞。更高的線性能量傳遞又會使得225Ac的細胞殺傷對氧和血紅蛋白水平的依賴性顯著降低。所以在治療過程中，決定治療效果的是腫瘤對輻射的內(nèi)在敏感性而不是病變數(shù)量[57]。225Ac-PSMA-617治療的最主要毒性是唾液腺損傷[58]，因為α粒子會損傷PSMA表達的器官和代謝相關(guān)的器官[59-60]。

3.3.2225Ac標記奧曲肽類化合物 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NETs)是一種分布于身體大部分器官的腫瘤[61-62]，大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NETs)能夠表達生長抑素受體(SSTR)。SSTR又可以與生長抑素(SST)結(jié)合從而被成功地靶向[63-64]，奧曲肽是一種SST類似物，因此治療NETs。

Chandrasekhar Bal等[65-66]使用225Ac-DOTATATE對177Lu-DOTATATE治療難度大、生長抑素受體(SSTR)陽性、轉(zhuǎn)移性胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GEP NETs)進行治療研究，結(jié)果表明，多數(shù)患者癥狀緩解或者病情穩(wěn)定，沒有出現(xiàn)3/4級血液毒性、腎功能不全或肝毒性的現(xiàn)象。225Ac-DOTATATE治療安全性高、副作用低且耗時短,這為無標準治療方案的終末期GEP-NETs治療增加了新的方案。

4 結(jié)論

225Ac是一種有應(yīng)用前景的靶向α治療核素，具有良好的核性質(zhì)、適宜的半衰期和優(yōu)異的化學(xué)性質(zhì)，可標記單抗類、PSMA和奧曲肽類等多種藥物分子以進行靶向放射性治療。225Ac標記過程簡單、操作方便，目前已有225Ac-DOTA-lintuzumab、225Ac-PSMA-617的標記藥物成功地應(yīng)用在白血病和惡性腫瘤的治療中。225Ac作為靶向α治療的放射性藥物，與177Lu相比，治療效果優(yōu)異、毒性低、安全性好、有較好的醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。

本文對225Ac核素的制備方式和225Ac標記藥物進行了總結(jié)。目前225Ac的制備主要有229Th/225Ac發(fā)生器、加速器輻照232Th靶和輻照鐳靶三種方式，其中229Th有稀缺性和安全敏感性，而鐳靶的輻射安全和工藝復(fù)雜問題，因而高能加速器輻照232Th最有可能實現(xiàn)225Ac的規(guī)模化生產(chǎn)。加速器輻照232Th制備225Ac工藝正在趨于成熟，一旦加速器制備225Ac實現(xiàn)規(guī)?；?yīng)，225Ac在核醫(yī)學(xué)的應(yīng)用將進入黃金期。在未來的研究中，可以從制靶、輻照和分離純化等多方面同時開展研究，早日實現(xiàn)醫(yī)用級225Ac規(guī)模化生產(chǎn)和臨床應(yīng)用。