制粒工藝放大的實(shí)用技巧

文/ Michael Benjamin

如何順利地將已驗(yàn)證的實(shí)驗(yàn)室成果投入到批量化的生產(chǎn)中——精心設(shè)計(jì)、開發(fā)的工藝必不可少。本文對(duì)制粒工藝進(jìn)行了詳細(xì)分析，并介紹了一種系統(tǒng)的工藝放大方法，指出了制藥企業(yè)只要在工藝放大的過程中遵循若干原則，那么無論是產(chǎn)品本身還是整個(gè)工藝流程，都可以得到進(jìn)一步的優(yōu)化。

DIOSNA的系列濕法制粒機(jī)，配有適用于實(shí)驗(yàn)室制粒機(jī)的混合工具，可成功實(shí)現(xiàn)工藝放大

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許多制藥工程師在制粒工藝放大的過程中，總是遵循經(jīng)驗(yàn)主義原則——面對(duì)一些產(chǎn)品時(shí)，習(xí)慣性地憑借以往的經(jīng)驗(yàn)來判斷其可壓性或是否需要添加液體。雖然實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)也非常重要，但由此得出的結(jié)果往往因人而異，難以驗(yàn)證。只有憑借系統(tǒng)化的工藝放大方法，才可以有效避免在檢查和審批環(huán)節(jié)中出現(xiàn)問題，并使產(chǎn)品的質(zhì)量更加穩(wěn)定。

那么，怎樣才算是成熟的制粒工藝呢？成熟的制粒工藝應(yīng)該是快速、穩(wěn)定、可復(fù)制且可控的，并始終可以保證極佳的收率。這在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下相對(duì)容易做到，但在實(shí)際生產(chǎn)過程中，卻往往會(huì)因情況復(fù)雜而難以實(shí)現(xiàn)。很多制藥企業(yè)并未充分重視產(chǎn)品和工藝參數(shù)，這會(huì)導(dǎo)致他們?cè)诠に嚪糯箅A段無法實(shí)現(xiàn)產(chǎn)能的最大化。另外，在工藝放大階段，還經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)精確度不足的問題，這會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良的影響，但企業(yè)一般只有到后期生產(chǎn)階段才能發(fā)覺這一問題。

關(guān)鍵的工藝參數(shù)

制粒工藝一般有以下幾個(gè)步驟：

（1）混合起始物料；

不同地區(qū)的偉晶巖脈稀有金屬礦床與不同時(shí)期的成礦巖體有關(guān)，偉晶巖脈與成礦巖體的空間關(guān)系也略有差異，如：廣西栗木地區(qū)偉晶巖主要與印支期花崗巖體有關(guān)，其偉晶巖脈與花崗巖體空間分布形式有三種[7]；河南盧氏偉晶巖主要與志留紀(jì)(加里東期)花崗巖密切相關(guān)，偉晶巖脈以中等傾斜至緩傾斜為主，分布于花崗巖巖體外接觸帶的變質(zhì)巖中[8]。本區(qū)含礦偉晶巖脈與上述二者存在相似處，也有明顯的不同，首先本區(qū)含礦偉晶巖脈的成礦與燕山期花崗巖關(guān)系密切，同時(shí)本區(qū)含礦偉晶巖脈與花崗巖的空間關(guān)系與廣西栗木地區(qū)第一種形式相近但又存在差異，與河南盧氏偉晶巖空間關(guān)系相似，但產(chǎn)出狀態(tài)不同。

（2）噴灑制粒液，使其在混合物料上均勻分布；

（3）制粒階段，顆粒間會(huì)形成粒子間固體橋，隨后粒子會(huì)被壓縮，直至變成典型的“雪球”結(jié)構(gòu)顆粒；

（4）放料并運(yùn)輸至干燥設(shè)備。

產(chǎn)品的最終質(zhì)量取決于很多參數(shù)， 包括原材料的屬性，如顆粒的大小、結(jié)構(gòu)、密度、溶解度及穩(wěn)定性等。 但是有許多參數(shù)在工藝流程中會(huì)發(fā)生變化。例如，顆粒大小會(huì)受制粒液的添加方式（手動(dòng)添加或噴嘴噴灑）與噴液速率的影響；具體來說，平均粒徑取決于添加劑的比表面積、含水率以及團(tuán)塊流體的飽和度。其中，含水率是制粒工藝中的一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)，數(shù)值不當(dāng)容易引發(fā)多種問題，如含水率高就會(huì)使顆粒粘附在攪拌機(jī)容器的內(nèi)壁。 除此之外，填充率以及攪拌槳與切刀的速度也是不容忽視的重要參數(shù)。因此，在工藝放大階段，制藥企業(yè)需要從多方面出發(fā)，進(jìn)行細(xì)致、周全的考量。

工藝放大中的重要原則

工藝放大過程中有一條普遍適用的黃金法則：無論是高剪切制粒、單罐工藝還是流化床制粒，工藝放大中生產(chǎn)線或工藝的放大系數(shù)始終不能超過10。如果放大系數(shù)超過10，便會(huì)出現(xiàn)不穩(wěn)定的因素。以高剪切制粒為例，在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下的產(chǎn)品開發(fā)中，攪拌機(jī)的容量一般為0.25～ 10 l。如果選擇了6 l的容器進(jìn)行開發(fā)，那么工藝放大階段的最大容量就不應(yīng)超過60 l， 生產(chǎn)的起始規(guī)模也不應(yīng)超過600 l。

另外，在生產(chǎn)過程中，不僅要使原材料的質(zhì)量保持一致，還要確保生產(chǎn)條件（如車間濕度、室溫等）的可復(fù)制性。經(jīng)過數(shù)十年的實(shí)踐，DIOSNA已開發(fā)了包含眾多參數(shù)的工藝放大模型，并在調(diào)查和試驗(yàn)中進(jìn)行了反復(fù)的再測(cè)試與優(yōu)化調(diào)整。這些模型可幫助制藥企業(yè)更輕松地進(jìn)行工藝放大。

關(guān)注工藝相似性

一般而言，如果兩個(gè)工藝之間存在幾何外形、運(yùn)動(dòng)學(xué)以及動(dòng)力學(xué)方面的相似性，兩者即可被視為相似。這種工藝相似性，也是工藝放大階段需要注意的要點(diǎn)之一。

幾何外形相似性的關(guān)鍵因素包括容器的高度和直徑比，攪拌機(jī)圓柱形和圓錐形部分之間的比率。

動(dòng)力相似性與兩個(gè)測(cè)量點(diǎn)之間的力的比率相關(guān)。 描述動(dòng)力過程時(shí)，需要重點(diǎn)關(guān)注無量綱參數(shù)，如弗勞德數(shù)和雷諾數(shù)。對(duì)于工藝放大來說，弗勞德數(shù)尤其關(guān)鍵，它反映了離心力和向心力之間的相互作用。攪拌機(jī)壁會(huì)產(chǎn)生向心力（形成壓縮區(qū)），離心力則將顆粒壓向攪拌機(jī)壁。為在不同工藝放大步驟之間實(shí)現(xiàn)可類比的制粒，弗勞德數(shù)應(yīng)始終保持一致。但要注意的是攪拌機(jī)的尺寸越大，可達(dá)到的弗勞德數(shù)便越小。由于實(shí)驗(yàn)型攪拌機(jī)有著相較于其尺寸更強(qiáng)大的馬達(dá)，即可以獲得更高的葉輪速度（即弗勞德數(shù)），因此可以獲得更高的剪切載荷和團(tuán)聚強(qiáng)度。所以實(shí)驗(yàn)型攪拌機(jī)的最大轉(zhuǎn)速不宜過高，以保證弗勞德數(shù)的可復(fù)制性。

工藝放大的實(shí)際案例

下文列舉了兩個(gè)DIOSNA遇到過的實(shí)際案例，它們充分展示了精心設(shè)計(jì)的放大工藝是如何改善產(chǎn)品開發(fā)并縮短上市周期的。

Diosna的混合制粒機(jī)HSG P60適用于中試和生產(chǎn)應(yīng)用

同類原材料的性能未必完全相同

曾經(jīng)，某家制藥企業(yè)的高剪切制粒機(jī)工藝突然無法按要求進(jìn)行生產(chǎn)。該工藝已通過驗(yàn)證，且其工藝條件——濕度、溫度、容積密度和其他參數(shù)都沒有變化，唯一不同的就是其中一種原材料的供應(yīng)商發(fā)生了變更。

DIOSNA的測(cè)試中心介入調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，這種原材料的吸水能力發(fā)生了變化。 基于這一發(fā)現(xiàn)，DIOSNA最初在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了嘗試：提高弗勞德數(shù)，并對(duì)制粒液進(jìn)行調(diào)整。在實(shí)驗(yàn)室獲得成功后，DIOSNA將調(diào)整應(yīng)用于生產(chǎn)工藝中，最終使產(chǎn)品質(zhì)量恢復(fù)如初。這種調(diào)整對(duì)制藥企業(yè)來說，變化極其微小，無需再對(duì)工藝進(jìn)行新的驗(yàn)證，高效且節(jié)省了成本。

加快上市速度

另一家制藥企業(yè)希望改善他們的產(chǎn)品質(zhì)量，因此決定將低剪切攪拌工藝改為高剪切攪拌工藝。 但這也意味著需要快速地重新驗(yàn)證工藝。 DIOSNA 幫助他們?cè)谝恢軆?nèi)成功開發(fā)了2個(gè)工藝放大的模型。

試用結(jié)果證明，完全可以直接將前期測(cè)試的工藝放大結(jié)果轉(zhuǎn)化至活性成分的生產(chǎn)。得益于DIOSNA的模型，該制藥企業(yè)在極短的時(shí)間內(nèi)便獲得了可驗(yàn)證的結(jié)果，不僅實(shí)現(xiàn)了快速上市，而且還改善了產(chǎn)品的質(zhì)量。

模塊化系統(tǒng)可簡(jiǎn)化工藝放大

靈活的模塊化系統(tǒng)往往配有可更換的容器，可滿足不同的工藝階段，如攪拌、制粒、干燥及包衣的需求，進(jìn)而成功實(shí)現(xiàn)工藝放大。DIOSNA的實(shí)驗(yàn)室濕法制粒機(jī)P1-6就是一種適用于工藝放大的高效起始系統(tǒng)。

DIOSNA所有尺寸的容器（包括用于生產(chǎn)規(guī)模的容器），都具備幾何外形相似性；而且在更換這些容器時(shí)，無需工具；容器的最小容量為0.25 l，因此也可滿足小規(guī)模的實(shí)驗(yàn)需求（如20 g的粉末混合物）。除此之外，DIOSNA還可提供耐用的觸控屏、密封配件、自動(dòng)進(jìn)料/放料系統(tǒng)以及空氣處理單元等組件，并支持使用溶劑的工藝，全方位幫助客戶輕松完成從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模到中試或生產(chǎn)規(guī)模的轉(zhuǎn)化。

助力工藝放大的軟件包

無論是對(duì)于工藝放大，還是后續(xù)的工藝驗(yàn)證來說，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓に嚺c參數(shù)記錄都至關(guān)重要。 在這方面，DIOSNA的軟件包可為客戶提供幫助，它符合21 CFR Part 11，可儲(chǔ)存歷史數(shù)據(jù)，并具備審計(jì)跟蹤和批次報(bào)告功能。

除此之外，DIOSNA還可提供過程分析技術(shù)（PAT）軟件包，它具備更豐富的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析工具。該軟件已由DIOSNA依照GAMP（良好自動(dòng)化生產(chǎn)實(shí)踐）指南進(jìn)行了編程和測(cè)試。客戶可為所有的測(cè)量值和計(jì)算值設(shè)置警報(bào)功能，一旦超過或低于目標(biāo)值，系統(tǒng)便會(huì)發(fā)出警報(bào)；而且這些值可以在批次報(bào)告中以曲線圖的形式呈現(xiàn)。

根據(jù)測(cè)量值，程序可以計(jì)算出大量的數(shù)據(jù)和關(guān)鍵指標(biāo)，供開發(fā)人員和生產(chǎn)人員使用。這些資料也可以用于批次報(bào)告中，作為數(shù)據(jù)備份或提供遠(yuǎn)程協(xié)助。例如，軟件包中的一個(gè)構(gòu)建模塊是用于測(cè)量攪拌機(jī)電動(dòng)機(jī)有效功率的，測(cè)量裝置已經(jīng)由供應(yīng)商工廠校準(zhǔn)，并由DIOSNA 使用校正測(cè)量設(shè)備在無加料的工作狀態(tài)下進(jìn)行了再校準(zhǔn)，確?？蛻艚柚@一模塊可以精準(zhǔn)確定制粒的終點(diǎn)。另外， PAT軟件包也能測(cè)量攪拌機(jī)軸的轉(zhuǎn)速；根據(jù)轉(zhuǎn)速和攪拌槳直徑，可以進(jìn)一步計(jì)算出弗勞德數(shù)。在工藝放大過程中，如果設(shè)備間的差異較大，或設(shè)備來自于不同的制造商，且需要粗略預(yù)測(cè)攪拌的時(shí)間，則可以考慮測(cè)量攪拌中的能量吸收值。軟件包也可以幫助客戶分析這一參數(shù)測(cè)量值的“有效功率”和“時(shí)間”。

結(jié)語(yǔ)

135年來，DIOSNA始終專注于客戶的需求，與客戶展開密切的合作，共同開發(fā)產(chǎn)品，不斷優(yōu)化工藝規(guī)劃、項(xiàng)目管理、售后和附加值服務(wù)。如今，DIOSNA的設(shè)備和技術(shù)已廣泛應(yīng)用于全球醫(yī)藥、食品和化妝品行業(yè)中。其解決方案覆蓋了實(shí)驗(yàn)室研究、中試和工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)中使用的攪拌機(jī)、干燥機(jī)、包衣系統(tǒng)，以及發(fā)酵系統(tǒng)和捏合機(jī)。

在工藝放大與驗(yàn)證領(lǐng)域，DIOSNA已擁有數(shù)十年的經(jīng)驗(yàn)，他們明白即便有極好的配方、理想的工藝條件和卓越的設(shè)備，生產(chǎn)的顆粒尺寸仍然會(huì)有一定的波動(dòng)，這也意味著顆粒的含水率始終會(huì)有一定程度上的波動(dòng)。 然而，通過利用精心設(shè)計(jì)的放大工藝，制藥企業(yè)可以奠定成功的配方和工藝開發(fā)基礎(chǔ)，避免或至少在最大程度上減少生產(chǎn)過程中所發(fā)生的意外問題。