糖尿病對(duì)COVID-19患者疾病嚴(yán)重程度和死亡率影響的Meta分析

林欣欣，張楚涵，孔顥霖，何沐宸，徐 琳，楊中漢

(1.中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518107；2.中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院, 廣東 廣州 510006)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是一種由SRAS-CoV-2引起的新型急性呼吸道傳染病，自2019年12月開(kāi)始發(fā)現(xiàn)并在短時(shí)間內(nèi)引起世界范圍內(nèi)的暴發(fā)流行，一年來(lái)疫情愈演愈烈。機(jī)體感染SRAS-CoV-2后的嚴(yán)重程度可有不同，從輕微、自限性的流感樣疾病到引起嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病。有相關(guān)研究表明糖尿病患者合并COVID-19的死亡率更高[1]。雖然目前已有較多報(bào)道，但結(jié)果不盡一致，故本研究收集針對(duì)COVID-19患者的相關(guān)研究報(bào)道進(jìn)行Meta分析，評(píng)估COVID-19患者中并發(fā)糖尿病對(duì)COVID-19預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 資料來(lái)源于系統(tǒng)檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)，包括PubMed，Embase, 中國(guó)知網(wǎng)，以(1)“COVID-19” OR “SARS-CoV-2” OR “Coronavirus” OR “novel coronavirus” AND “clinical characteristics” (2) “COVID-19” OR “SARS-CoV-2” AND “Diabetes”為主題詞聯(lián)合檢索，語(yǔ)言限制為英文和中文，年齡限制為成年人(年齡≥18歲)，獲得截止至2021年2月關(guān)于糖尿病與COVID-19的文獻(xiàn)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)經(jīng)確診為COVID-19患者；(2)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)方法恰當(dāng)，數(shù)據(jù)表達(dá)明確，各文獻(xiàn)有綜合的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)；(3)研究對(duì)象為成年人(年齡≥18歲)。此外，沒(méi)有性別、年齡、種族或合并癥等方面的限制。

排除標(biāo)準(zhǔn)為：(1)研究中未提供充足原始數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)有誤；(2)非原創(chuàng)性研究，例如為摘要、評(píng)論或綜述類(lèi)研究；(3)研究設(shè)計(jì)有明顯的缺陷，如缺乏對(duì)照組；(4)重復(fù)報(bào)道的數(shù)據(jù)；(4)樣本量小于20例；(5)非采用英文或中文發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 由兩名研究員按照納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，如出現(xiàn)意見(jiàn)分歧則由第3名研究員裁定。過(guò)程為：①根據(jù)檢索式檢索得到文獻(xiàn)并使用Endnote管理文章；②使用Endnote刪去重復(fù)文獻(xiàn)；③讀標(biāo)題和摘要?jiǎng)h去不合適文獻(xiàn)；④下載文獻(xiàn)全文進(jìn)行閱讀，最終確定符合要求的文獻(xiàn)納入Meta分析；⑤采用統(tǒng)一自制表格收集資料，提取數(shù)據(jù)。

對(duì)于所有符合條件的研究，我們提取了有關(guān)國(guó)家、地區(qū)(就診醫(yī)院)、研究規(guī)模、患者特征(是否有糖尿病，疾病嚴(yán)重程度)等信息。為了納入盡可能多的數(shù)據(jù)并且避免重復(fù)，我們納入同一地區(qū)中來(lái)自不同醫(yī)院的數(shù)據(jù)。

根據(jù)研究目的的需要，我們將患者的結(jié)局分為嚴(yán)重/危重和死亡。綜合診療方案的標(biāo)準(zhǔn)，符合以下至少一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)則定義為重型/危重型：(1)出現(xiàn)氣促、呼吸頻率(RR)≥30次/min；(2)靜息狀態(tài)下脈搏血氧飽和度≤0.93；(3)氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)≤300 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)；(4)出現(xiàn)呼吸衰竭且需要機(jī)械通氣，或出現(xiàn)休克，或合并其他器官功能衰竭需要入住重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)治療。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)通過(guò)RevMan 5.4進(jìn)行分析，將提取的原始數(shù)據(jù)輸入軟件中進(jìn)行Meta分析，糖尿病對(duì)結(jié)局影響的效應(yīng)值指標(biāo)合并后采用OR及其95%CI呈現(xiàn)。其中P<0.05即認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用I2檢驗(yàn)的結(jié)果作為異質(zhì)性判斷的依據(jù)，若I2<50%，則認(rèn)為異質(zhì)性較小，可采用固定效應(yīng)模型分析，反之若I2>50%，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型。文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的評(píng)估采用繪制漏斗圖，并進(jìn)行Egger檢驗(yàn)的方法。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)篩選 初步檢索共檢索出4 621篇文獻(xiàn)，使用Endnote排除重復(fù)文獻(xiàn)893篇，閱讀題目及摘要排除文獻(xiàn)3 166篇，通讀全文后排除480篇，排除原因包括來(lái)源于同一地區(qū)同一醫(yī)院的重復(fù)數(shù)據(jù)(44篇)，未提供關(guān)于疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)信息(436篇)。最終共納入82篇文獻(xiàn)[2-83]，包括35 715例研究對(duì)象，見(jiàn)圖1，表1。

圖1 篩選流程圖

表1 納文獻(xiàn)特征

2.2Meta分析結(jié)果 本Meta分析中共納入35 715例COVID-19患者，其中包括糖尿病患者5 635人，非糖尿病患者30 080人。由于關(guān)于糖尿病與COVID-19不良預(yù)后及糖尿病與死亡的關(guān)系分析I2均大于50%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，關(guān)于糖尿病與發(fā)生重癥的關(guān)系分析I2<50%，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，糖尿病與COVID-19不良預(yù)后呈正相關(guān)[OR2.29 (2.14, 2.46),P<0.01;I2: 52%,P<0.01]。亞組分析結(jié)果顯示，糖尿病與發(fā)生重癥[OR2.40 (2.20, 2.62),P<0.01;I2: 49%,P<0.01]和死亡[OR2.08 (1.70, 2.56),P< 0.01;I2: 60%,P<0.01] 的風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，見(jiàn)圖2～4。

圖2 糖尿病與COVID-19不良預(yù)后的關(guān)系

圖3 糖尿病與COVID-19重癥的關(guān)系

2.3發(fā)表偏倚 繪制糖尿病與COVID-19不良預(yù)后關(guān)系的漏斗圖，漏斗圖直觀結(jié)果顯示對(duì)稱(chēng)性良好，進(jìn)行Egger檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚，Egger檢驗(yàn)結(jié)果t=1.14，P=0.258，提示不存在發(fā)表偏倚, 見(jiàn)圖5。

圖5 糖尿病與COVID-19不良預(yù)后Meta分析漏斗圖

3 討 論

這篇Meta分析共納入了82項(xiàng)醫(yī)院來(lái)源的觀察性研究，數(shù)據(jù)來(lái)自亞洲(中國(guó)、韓國(guó)、日本等)、美洲(美國(guó)等)及歐洲(意大利、英國(guó)、丹麥等)，其中來(lái)自中國(guó)的數(shù)據(jù)占了大部分。結(jié)果表明在COVID-19患者中，糖尿病與COVID-19不良預(yù)后有關(guān)[OR2.29 (2.14, 2.46),P<0.01;I2: 52%,P<0.01] ，且基于亞組分析的結(jié)果顯示，糖尿病與COVID-19重癥發(fā)生率[OR2.40 (2.20, 2.62),P<0.01;I2: 49%,P<0.01]及死亡率[OR2.08 (1.70, 2.56),P<0.01;I2: 60%,P<0.01] 升高呈正相關(guān)。此前已有報(bào)道指出糖尿病與COVID-19不良預(yù)后有關(guān)，如 Kumar等[84]開(kāi)展一項(xiàng)Meta分析，納入33項(xiàng)研究共16 003例患者，結(jié)果顯示患糖尿病的COVID-19患者其死亡率相對(duì)血糖正常組顯著升高(OR1.90；95%CI: 1.37-2.64；P<0.01)，且發(fā)生COVID-19重癥風(fēng)險(xiǎn)也升高(OR2.75；95%CI：2.09-3.62；P<0.01)。我們的Meta分析進(jìn)一步更新了目前已有的研究結(jié)果，由初篩結(jié)果的4 621個(gè)數(shù)據(jù)到最終的82個(gè)數(shù)據(jù)，納入患者人數(shù)超過(guò)3.5萬(wàn)，數(shù)據(jù)來(lái)源橫跨三大洲，匯集了更多樣本，更多相關(guān)研究以及更多地區(qū)的數(shù)據(jù)，研究規(guī)模大，結(jié)果更加可靠和穩(wěn)健。此外，在數(shù)據(jù)收集的過(guò)程中，我們通過(guò)同一地區(qū)醫(yī)院的重復(fù)與否來(lái)排除重復(fù)數(shù)據(jù)，納入的每項(xiàng)研究均提供關(guān)于糖尿病與COVID-19的可靠數(shù)據(jù)，降低了研究可能存在的誤差。

迄今為止，對(duì)于糖尿病患者與COVID-19更高的不良預(yù)后發(fā)生率、重癥率及死亡率之間存在關(guān)聯(lián)的具體生物學(xué)機(jī)制仍未有確切的解釋。但通過(guò)查閱文獻(xiàn)資料，我們可以推測(cè)糖尿病患者體內(nèi)的長(zhǎng)期高血糖持續(xù)狀態(tài)可通過(guò)眾多代謝途徑影響機(jī)體[85]，例如多元醇通路、非酶糖基化、二?；视?蛋白激酶C途徑及己糖胺通路等引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血流動(dòng)力學(xué)改變等[86]。同時(shí)，糖尿病患者體內(nèi)因糖代謝紊亂可間接引起脂代謝紊亂[87-88]、炎癥反應(yīng)[89]、氧化應(yīng)激[90-91]等機(jī)體自身反應(yīng)。有臨床資料表明，IL-1β、IL-6、IL-8和sTNFR1在COVID-19患者中均升高，同時(shí)中性粒細(xì)胞表現(xiàn)出免疫代謝改變，胞質(zhì)PKM2、磷酸化PKM2及HIF-1α和乳酸鹽等增加[85]。因此，細(xì)胞因子的比率及炎癥反應(yīng)的程度在一定程度上可以預(yù)估患者的預(yù)后情況[92-93]。而糖尿病患者體內(nèi)代謝紊亂的狀況可增加炎癥因子風(fēng)暴等發(fā)生的可能性，從而導(dǎo)致不良預(yù)后，發(fā)生重癥甚至死亡。

SARS-CoV-2與SARS-CoV同屬β冠狀病毒屬，已有研究揭示其通過(guò)識(shí)別受體ACE2侵入人體細(xì)胞的部分機(jī)制[94]。糖尿病患者體內(nèi)相關(guān)微環(huán)境的改變，非酶糖基化反應(yīng)可能引起ACE2及其他受體蛋白如DPP4等的構(gòu)象、親和力發(fā)生改變，以及ACE2表達(dá)量增加[95-97]，這一系列反應(yīng)可能導(dǎo)致糖尿病患者對(duì)于SARS-CoV-2有更高的易感性和重癥發(fā)生率。

本研究也存在一些不足。首先，所納入的研究均非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，基于觀察性研究的結(jié)果并不能證明因果關(guān)系，雖然大部分的研究均觀察到糖尿病與COVID-19的不良預(yù)后之間的相關(guān)性，如與重癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但由于存在較多的混雜因素如高血壓、肥胖或其他共患疾病等，這些都會(huì)對(duì)結(jié)果造成影響，故無(wú)法證明糖尿病是直接導(dǎo)致不良預(yù)后的獨(dú)立因素；其次，本Meta分析所納入的這些研究間異質(zhì)性較大，尤其是對(duì)糖尿病與COVID-19不良預(yù)后的關(guān)聯(lián)性分析中I2值達(dá)52%，但在亞組分析中，如分為嚴(yán)重/危重(I2: 49%)及死亡(I2: 60%, )，或者分為嚴(yán)重/危重亞組等時(shí)，異質(zhì)性有所降低。當(dāng)我們?cè)龠M(jìn)一步把結(jié)局為死亡的研究按照地區(qū)分為歐洲(I2:65%)(圖6)，及亞洲(I2:51%)(圖7)時(shí)，異質(zhì)性有所降低，但仍偏高，說(shuō)明除地域外還有其他因素在其中起作用。第三，盡管我們的研究納入文獻(xiàn)范圍廣，但大多數(shù)患者來(lái)自中國(guó)，并且篩選時(shí)由于語(yǔ)言的限制可能漏掉了一些非中英文的重要研究。第四，部分研究并未對(duì)1型和2型糖尿病進(jìn)行區(qū)分，而部分研究?jī)H納入了2型糖尿病，可能導(dǎo)致錯(cuò)分偏倚。

圖6 歐洲糖尿病與COVID-19患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

圖7 亞洲糖尿病與COVID-19患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

總之，本研究系統(tǒng)分析了糖尿病與COVID-19發(fā)生不良預(yù)后、重癥及死亡率之間的關(guān)系，對(duì)于COVID-19的臨床診治具有重要的指導(dǎo)意義。臨床治療中對(duì)合并有糖尿病的COVID-19患者必須給予高度關(guān)注，如密切監(jiān)測(cè)患者體內(nèi)細(xì)胞因子水平，開(kāi)展更及時(shí)的護(hù)理及救治，同時(shí)應(yīng)警惕其發(fā)展成為重癥，盡量改善患者的預(yù)后狀況。同時(shí)，需開(kāi)展進(jìn)一步研究，探討糖尿病對(duì)COVID-19不良預(yù)后的影響機(jī)制，以期對(duì)COVID-19的治療有新的突破。