藥品管理準入?yún)f(xié)議應(yīng)用的國際經(jīng)驗及對我國的啟示

王穎香 陳磊 徐懷伏

關(guān)鍵詞藥品管理;管理準入?yún)f(xié)議;創(chuàng)新支付協(xié)議;可及性;可負擔(dān)性

隨著新藥上市速度的不斷加快以及醫(yī)保目錄動態(tài)調(diào)整機制的建立，我國藥品醫(yī)保準入周期縮短，但是某些藥品的高值性和療效不確定性使得醫(yī)保基金壓力陡然增加[1]。在2020 年全國兩會上，醫(yī)藥衛(wèi)生界代表委員提出可以在我國應(yīng)用國際藥品管理準入?yún)f(xié)議（ManagedEntry Agreement，MEA），以平衡醫(yī)?？刭M和國產(chǎn)創(chuàng)新藥發(fā)展[2]。藥品MEA又稱為藥品創(chuàng)新支付協(xié)議、藥品風(fēng)險分擔(dān)協(xié)議等，是醫(yī)保支付方與藥品生產(chǎn)企業(yè)間簽訂的、通過附加具體的準入條件使藥品獲得支付方報銷的協(xié)議。藥品MEA使醫(yī)保支付方和藥企共同承擔(dān)財政或治療的不確定性風(fēng)險，并通過相應(yīng)的準入條件進一步解決藥品的不確定性，來達到優(yōu)化使用或限制預(yù)算的目的[3]。本文擬探究國際及我國藥品MEA的應(yīng)用現(xiàn)狀，分析我國藥品MEA應(yīng)用中存在的問題并提出建議，旨在助力藥品醫(yī)保準入、提高藥品可及性和可負擔(dān)性。

1 國際藥品MEA應(yīng)用現(xiàn)狀

1.1 國際藥品MEA應(yīng)用現(xiàn)狀概述

由于英國、澳大利亞和意大利應(yīng)用藥品MEA經(jīng)驗較豐富且運作管理機制完善，所以后文重點以這3 個國家為例具體闡述國際藥品MEA 的應(yīng)用現(xiàn)狀。英國自2002 年引入藥品MEA后，逐步實現(xiàn)了從最初的單一類型協(xié)議到后期協(xié)議類型多元化。英國多年應(yīng)用藥品MEA的效果表明，MEA確實增加了創(chuàng)新藥品的可及性和可負擔(dān)性[4]。澳大利亞應(yīng)用藥品MEA的時間較早，且運作管理機制較為完善。藥品MEA在澳大利亞的應(yīng)用經(jīng)驗表明，MEA在降低藥價、控制藥費支出、提高藥品可及性等方面具有重大作用[5]。2006 年意大利針對高值藥品應(yīng)用MEA，有效提高了重（特）大疾病患者的藥品可及性和可負擔(dān)性，同時降低了政府的財政負擔(dān)[6]。

1.2 國際藥品MEA納入藥品的范疇

意大利藥品管理局把符合以下標準的藥品納入MEA的范疇：（1）治療嚴重、危及生命的疾病所需要的藥品;（2）用藥需求尚未得到滿足的藥品;（3）費用高、對醫(yī)保預(yù)算影響較大的藥品;（4）政策支持或患者急需的藥品;（5）治療效果客觀、可衡量的藥品;（6）預(yù)期風(fēng)險及收益存在不確定性的創(chuàng)新治療方法相關(guān)的藥品[7]。澳大利亞在界定協(xié)議藥品范疇時主要考慮以下2 點：（1）該藥品臨床需求大;（2）隨著臨床證據(jù)的增多，該藥品的臨床結(jié)果或價值的不確定性問題可以得到解決[8]。澳大利亞協(xié)議藥品最常見的為抗腫瘤藥品和免疫調(diào)節(jié)劑[5]。

1.3 國際藥品MEA的常見類型及舉例

一般來說，藥品MEA 可以分為基于財務(wù)的協(xié)議（finance-based agreements，F(xiàn)BA）、基于績效的協(xié)議（performance-based agreements，PBA）和基于服務(wù)的協(xié)議（service-based agreements，SBA）。FBA 主要用于控制支付方的總體預(yù)算、解決藥品的可負擔(dān)性，通常不涉及藥品所帶來的治療效果與健康產(chǎn)出;PBA重點關(guān)注藥品帶來的健康產(chǎn)出或治療效果，且直接與藥品的報銷水平掛鉤;SBA通常是在FBA、PBA之后應(yīng)用的，通過提供醫(yī)療服務(wù)來優(yōu)化藥品的健康產(chǎn)出和降低藥品療效的不確定性[3]。FBA和PBA的具體分類及定義詳見表1。

1.3.1 國際常見FBA舉例國際上常見的FBA以量價協(xié)議為主。澳大利亞規(guī)定，藥品銷售額超過協(xié)議的規(guī)定數(shù)額時，藥企要向衛(wèi)生部退還一定比例的費用。例如有協(xié)議規(guī)定，當(dāng)藥品年銷售額超過2 000 萬澳元時，藥企需要退還藥費的30%[9]。英國規(guī)定，藥企的目標銷售利潤為6%，上限為目標銷售利潤的150%;一旦藥企的銷售利潤率超過了上限，就需要降低1 種或者幾種藥品的價格，或者選擇保持現(xiàn)有價格，但要將超額利潤退還給衛(wèi)生部[10]。

1.3.2 國際常見PBA舉例強生制藥與英國國家醫(yī)療服務(wù)體系（National Health Service，NHS）針對治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的藥品硼替佐米（萬珂?）簽訂了一項P4P。協(xié)議約定，最多4 個療程后，如果患者血清中M蛋白降低少于50%，則藥企全額退款[4]。澳大利亞針對治療肺動脈高壓的藥品波生坦片（全可利?）簽訂了一項為期3 年的CED。協(xié)議約定，支付方在協(xié)議期內(nèi)給予報銷，藥企在期限內(nèi)開展持續(xù)研究進行證據(jù)收集;協(xié)議到期時，如果患者的病死率高于簽訂協(xié)議時約定的病死率，雙方將確定新的報銷決策，即藥企調(diào)低藥品的價格[11]。2007 年意大利藥品管理局與多個藥企針對治療阿爾茨海默病的藥物簽訂了CTC。協(xié)議約定，治療的前3 個月藥企免費提供藥品并對患者進行短期效果評估;若3 個月后達到治療目標，則該治療將最長持續(xù)2 年，并由國家健康服務(wù)機構(gòu)報銷[12]。

1.3.3 國際常見SBA舉例SBA通常作為FBA 和PBA的補充，一般針對慢性病，旨在改善和促進患者管理。例如諾華制藥對慢性阻塞性肺疾病等慢性疾病建立的綜合健康管理平臺旨在通過跟蹤患者，對其提供營養(yǎng)、健康、運動、鍛煉和咨詢服務(wù)，以降低患者的住院率并提高患者的依從性。各國對于SBA的應(yīng)用目前較少，但是有專家認為SBA是有效且可操作的，能夠為利益相關(guān)者帶來即時價值，有快速發(fā)展的趨勢[3]。

2 我國藥品MEA應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1 我國藥品MEA的數(shù)據(jù)檢索方式及應(yīng)用現(xiàn)狀概述

近年來，我國逐漸引入了藥品MEA，但尚未普及。本文以“管理準入?yún)f(xié)議”“藥品創(chuàng)新支付”“創(chuàng)新支付協(xié)議”等為主題，分別在中國知網(wǎng)、萬方、維普、Google 及百度進行檢索，在相關(guān)文獻和報道中追溯有用信息后，檢索得出4 個我國在藥品MEA領(lǐng)域較為先進的平臺，分別為“鎂信健康”“諾惠醫(yī)療”“健易寶”“水滴好藥付”。筆者以上述4 個平臺為著手點，分別在其官網(wǎng)及公眾號進行檢索，提取協(xié)議藥品、治療領(lǐng)域、藥品生產(chǎn)企業(yè)、協(xié)議內(nèi)容等相關(guān)信息，并對信息進行篩選整理，從而建立我國常見的藥品MEA數(shù)據(jù)庫;并通過檢索太平洋保險、華泰保險、長安保險、中國人壽保險等保險公司官網(wǎng)，對數(shù)據(jù)庫進行補充。截至2021 年11 月，筆者共收集到54 條藥品MEA，涉及14個治療領(lǐng)域、28家藥企。

2.2 我國藥品MEA涉及藥品的治療領(lǐng)域

參照《國際疾病分類第十一次修訂本（ICD-11）》和我國《罕見病藥品目錄》對藥品MEA涉及藥品的治療領(lǐng)域進行分析后發(fā)現(xiàn)，我國常見的藥品MEA共涉及14 個治療領(lǐng)域，包括腫瘤、罕見病、免疫系統(tǒng)疾病等。其中，腫瘤治療領(lǐng)域的藥品MEA數(shù)量最多，有21 條，占比為39%;其次為罕見病治療領(lǐng)域，有13 條，占比為24%。我國常見藥品MEA涉及藥品的治療領(lǐng)域見圖1。

2.3 我國藥品MEA常見類型及舉例

本文共收集到54 條藥品MEA。其中34 條為FBA，占比高達63%;10 條為PBA，占比為18%;1 條為SBA，占比為2%;另外9 條藥品MEA以FBA、PBA、SBA組合的形式呈現(xiàn)。我國現(xiàn)有的PBA 均為P4P，并未涉及到CED和CTC。我國常見藥品MEA類型見圖2。

2.3.1 我國常見FBA藥品治療領(lǐng)域及舉例54 條藥品MEA 中有40 條包含F(xiàn)BA，涵蓋了12 個治療領(lǐng)域的藥品，且FBA在腫瘤、罕見病及免疫系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的藥品中應(yīng)用較廣。我國常見FBA藥品治療領(lǐng)域見圖3。

我國FBA均為個體層面，在具體應(yīng)用中主要表現(xiàn)為以下2 種形式：（1）直接折扣，即患者在購藥時可直接享受優(yōu)惠。（2）費用補償，即患者購買藥品超過一定劑量或者療程后申請理賠，或者藥企為需要繼續(xù)治療的患者提供免費藥品。我國FBA的表現(xiàn)形式及舉例詳見表2。

2.3.2 我國常見PBA藥品治療領(lǐng)域及舉例54 條藥品MEA中有15 條包含PBA，涵蓋了腫瘤、罕見病、感染病、胃腸道疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥品，其中抗腫瘤藥約占所有藥品的60%。

我國常見的PBA 均為P4P。如2019 年輝瑞公司與中國人壽保險上海分公司、上海鎂信健康科技有限公司共同推出了“博愛新安——乳腺癌患者醫(yī)療費用補償項目”，符合項目限定條件的乳腺癌患者在申請并通過審核成功加入項目的4 個月內(nèi)，如果在帕博西尼（愛博新?）和芳香酶抑制劑治療后的126 d 內(nèi)出現(xiàn)疾病進展或轉(zhuǎn)移，輝瑞公司將向保險公司返還部分費用，并且患者可獲得33.5%的愛博新?治療費用報銷。

2.3.3 我國常見SBA藥品治療領(lǐng)域及協(xié)議舉例我國SBA 主要與其他類型的協(xié)議（FBA、PBA）一同簽訂，很少有單獨簽訂的SBA。54 條藥品MEA中共有9 條包含SBA，涵蓋了腫瘤、罕見病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、眼部疾病治療的藥品，并以腫瘤、罕見病治療領(lǐng)域的藥品為主。

我國SBA主要體現(xiàn)在患者入組后可以接受健康專員隨訪、用藥指導(dǎo)服務(wù)、專家在線問診、健康管理服務(wù)等。以羅替高?。▋?yōu)普洛?）為例，該協(xié)議包含PBA 和SBA 兩部分。協(xié)議約定：優(yōu)普洛?的用藥劑量為每24 h2 mg的患者，經(jīng)過預(yù)約可以接受一對一健康專員的隨訪服務(wù);如果在用藥的1 個月內(nèi)，患者根據(jù)醫(yī)師診斷，需要增加劑量到每24 h 4 mg的，可以同時開始享受PBA;堅持用藥的患者將在用藥的1、3、6 個月內(nèi)各獲得1 次免費的帕金森病專家在線問診服務(wù);如果在用藥的6 個月內(nèi)，根據(jù)醫(yī)師診斷需要增加優(yōu)普洛?的用藥劑量，患者可以申請保險賠付，持續(xù)使用優(yōu)普洛?可以連續(xù)賠付6 個月。

3 我國藥品MEA應(yīng)用存在的問題及對策建議

3.1 藥品MEA納入藥品品種較少，建議增加協(xié)議藥品的品種

目前我國常見的藥品MEA主要應(yīng)用于腫瘤藥品和罕見病藥品，在其他治療領(lǐng)域應(yīng)用較少。國際上的藥品MEA 則不僅限于腫瘤治療領(lǐng)域和罕見病治療領(lǐng)域藥品，如內(nèi)分泌疾病治療領(lǐng)域、代謝性疾病治療領(lǐng)域的藥品也多有涉及。建議利益相關(guān)方可以考慮參照國際經(jīng)驗，增加藥品MEA納入藥品的品種，將藥品MEA的應(yīng)用擴展到更多治療領(lǐng)域，惠及更多患者。

3.2 藥品MEA類型較單一，建議將協(xié)議類型多元化

我國常見的藥品MEA類型較為單一，且以個體層面的FBA為主。根據(jù)英國的經(jīng)驗，因藥品具有多樣化的特性，單一的藥品MEA并不能滿足其準入的需求[13]。雖然FBA的實施容易操作、執(zhí)行和管理，但是其并未解決臨床結(jié)果的不確定性。另外，我國的PBA 均為P4P，但是P4P 未能持續(xù)評價藥品的療效。建議我國更多地應(yīng)用量價協(xié)議、CED和CTC，實現(xiàn)協(xié)議類型多元化，減少藥品療效不確定性帶來的風(fēng)險，最大化地體現(xiàn)藥品的價值。

3.3 證據(jù)收集平臺不完善，建議提高證據(jù)收集的準確性和持續(xù)性

應(yīng)用PBA需要建立藥品臨床和真實世界數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)，以保證證據(jù)收集的準確性和持續(xù)性[13]。2018 年，我國醫(yī)學(xué)界在國家層面啟動了罕見病患者登記系統(tǒng)，作為國家醫(yī)療保障局（National Healthcare SecurityAdministration，NHSA）試點PBA的數(shù)據(jù)收集平臺，主要收集患者特征、并發(fā)癥、病史、治療史、詳細診斷、治療和結(jié)果等數(shù)據(jù)[14]。但是該平臺僅能滿足罕見病藥品治療的證據(jù)收集需求，無法保證所有藥品MEA證據(jù)收集的準確性和持續(xù)性。英國系統(tǒng)性抗癌治療（the SystemicAnti-Cancer Therapy，SACT）數(shù)據(jù)庫在全國范圍內(nèi)收集所有癌癥患者的SACT信息，包括患者特征、疾病特征與分期、治療方案、治療周期、用藥信息、臨床產(chǎn)出等，這些SACT 數(shù)據(jù)主要來源于NHS 的二級和三級醫(yī)院。醫(yī)院每月定期通過NHS網(wǎng)站上傳醫(yī)療數(shù)據(jù)至SACT數(shù)據(jù)庫，與NHSA其他臨床數(shù)據(jù)中心的數(shù)據(jù)共同組成英國國家癌癥注冊和分析服務(wù)數(shù)據(jù)中心（National Cancer Registrationand Analysis Service，NCRAS）的數(shù)據(jù);NHSA 也會將匯總后的數(shù)據(jù)定期反饋給醫(yī)院，以優(yōu)化醫(yī)院數(shù)據(jù)收集質(zhì)量[15]。建議我國一方面可以考慮依托醫(yī)藥企業(yè)進行藥品上市后的臨床研究數(shù)據(jù)收集，選擇易于衡量的替代終點指標進行監(jiān)測;另一方面可以考慮在多領(lǐng)域建立國家層面的數(shù)據(jù)收集中心，選擇疾病臨床終點指標進行監(jiān)測，提高證據(jù)收集的準確性和持續(xù)性[16]。

3.4 藥品MEA應(yīng)用尚未有標準化流程，建議建立協(xié)議標準化流程

我國藥品MEA在應(yīng)用過程中沒有較為標準化的流程，而有經(jīng)驗的國家一般都有標準流程。以澳大利亞針對伊匹單抗注射液（YERVOY?）的協(xié)議管理為例分析如下[17]：YERVOY?于2013 年8 月在澳大利亞上市，被批準用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。YERVOY?的隨機對照試驗結(jié)果顯示，對照組患者的2 年總生存率為13.7%，而YERVOY?可將患者的2 年總生存率提高至23.5%;但是YERVOY?的真實世界療效存在不確定性。2013 年8月，百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb，BMS）公司與澳大利亞藥品福利咨詢委員會（the Pharmaceutical BenefitsAdvisory Committee，PBAC）簽訂了P4P，對比在真實世界與臨床試驗中使用YERVOY?后患者的2 年總生存率，如果真實世界療效比臨床試驗療效差，則BMS公司需向PBAC 返還費用。該協(xié)議納入了2013 年8 月-2014 年7 月使用YERVOY?治療的患者，并在患者首次用藥后對其進行2 年的隨訪，由醫(yī)師收集患者2 年的生存情況。在2 年隨訪期間，BMS、PBAC與醫(yī)師都可以通過在線系統(tǒng)查看患者的醫(yī)療記錄（患者個人信息進行脫敏處理）。數(shù)據(jù)收集截止日（2 年后），醫(yī)師將收集到的患者生存情況提交給PBAC。BMS公司會跟蹤數(shù)據(jù)收集情況，若醫(yī)師在隨訪期結(jié)束后的2 周內(nèi)沒有提供數(shù)據(jù)，則發(fā)送郵件詢問;若4 周后仍沒有提供數(shù)據(jù)，則通過電話或當(dāng)面進行詢問。醫(yī)師提交數(shù)據(jù)后60 個工作日內(nèi)，BMS公司向PBAC提供最終報告[17]。建議我國可以嘗試制定一套標準化藥品MEA應(yīng)用流程，且整個流程應(yīng)事先明確適用條件、實施標準、評估流程及監(jiān)測機制，以減少不必要的行政負擔(dān)、費用支出，并保障藥品MEA的可持續(xù)性[13]。

4 結(jié)語

本文梳理了國際及我國藥品MEA的應(yīng)用現(xiàn)狀，發(fā)現(xiàn)英國、澳大利亞和意大利應(yīng)用藥品MEA的經(jīng)驗較為豐富，且運作管理機制較完善、協(xié)議藥品范疇較為寬泛、協(xié)議類型相對多元化。而我國藥品MEA納入藥品品種較少，協(xié)議類型較為單一，證據(jù)收集平臺不完善且缺乏藥品MEA標準化流程。對此，筆者建議利益相關(guān)方增加協(xié)議藥品的品種、將協(xié)議類型多元化、提高證據(jù)收集準確性和持續(xù)性、建立協(xié)議標準化流程等，對完善藥品MEA流程具有一定的參考價值。但本文也存在一定的局限性，有待后續(xù)研究進行完善：第一，由于我國沒有專門的藥品MEA查詢平臺，且藥品MEA別名較多，筆者只能盡量獲取足夠多的協(xié)議，但無法保證藥品MEA數(shù)據(jù)庫的完整性;第二，由于藥品MEA的保密性，許多藥品MEA并未展示出全部信息，因此筆者也無法獲取到非常詳細的協(xié)議內(nèi)容。