右美托咪定聯(lián)合固定劑量艾司氯胺酮誘導(dǎo)兒童睡眠氣道鏡檢查的藥物半數(shù)有效劑量探討

王 璐 張瑞冬 張 鶯 白 潔 鄭吉建

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea, OSA)患兒可通過(guò)藥物誘導(dǎo)的睡眠氣道鏡(drug-induced sleep endoscopy, DISE)檢查于直視下評(píng)估上氣道梗阻部位及其嚴(yán)重程度。本團(tuán)隊(duì)的前期研究[1]發(fā)現(xiàn)，右美托咪定復(fù)合氯胺酮同步給藥是OSA患兒行DISE檢查時(shí)適宜的麻醉方案，但未闡明劑量-效應(yīng)關(guān)系。艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋旋光異構(gòu)體，其麻醉和鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于消旋氯胺酮，且無(wú)明顯的呼吸和心血管抑制作用，理論上艾司氯胺酮聯(lián)合右美托咪定更適用于兒童DISE檢查的麻醉[2]。本研究擬在OSA患兒行DISE檢查時(shí)應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合0.5 mg/kg艾司氯胺酮行麻醉，并計(jì)算右美托咪定的半數(shù)有效劑量(ED50)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2020年8月-2021年2月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心收治的OSA患兒22例，年齡范圍2～12歲，ASA分級(jí)Ⅱ或Ⅲ級(jí)，性別不限。根據(jù)一次性鎮(zhèn)靜用藥后的結(jié)果分為鎮(zhèn)靜成功組(9例)和鎮(zhèn)靜失敗組(13例)。入選標(biāo)準(zhǔn)：患兒的癥狀與已有的檢查結(jié)果如鼻咽部側(cè)位X線攝片或多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)不一致的輕癥OSA患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期罹患上呼吸道感染、對(duì)研究藥物過(guò)敏、合并嚴(yán)重OSA綜合征的患兒。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核、批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：SCMCIIRB-K2018087)，患兒監(jiān)護(hù)人均知情同意。

1.2 麻醉方法 所有患兒均不予術(shù)前用藥，入手術(shù)室后開(kāi)放外周靜脈，連接麻醉監(jiān)護(hù)儀；取仰臥位，保留自主呼吸，不吸氧。在開(kāi)始泵注右美托咪定時(shí)即通過(guò)輸液器旁路加藥口同步靜脈注射0.5 mg/kg艾司氯胺酮(生產(chǎn)批號(hào)：201016BL，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)，在10 min內(nèi)勻速輸注負(fù)荷量右美托咪定(生產(chǎn)批號(hào)：20041731，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司)。患兒入睡發(fā)出鼾聲后判斷其鎮(zhèn)靜深度，當(dāng)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分>5分可開(kāi)始檢查[3]。本研究中右美托咪定的起始靜脈注射負(fù)荷量設(shè)為1.0 μg/kg，并按等比關(guān)系調(diào)整劑量，劑量間距為1.2倍。DISE檢查成功定義為氣道鏡置入后患兒無(wú)體動(dòng)、嗆咳和呻吟，手術(shù)醫(yī)師能在足夠的鎮(zhèn)靜深度下對(duì)其上氣道各平面進(jìn)行評(píng)估。如果前例患兒順利完成DISE檢查，則將該例患兒右美托咪定劑量除以1.2，作為下一例患兒的右美托咪定負(fù)荷量。相反地，如果前例患兒在置入氣道鏡時(shí)發(fā)生體動(dòng)和(或)嗆咳且無(wú)法完成DISE檢查，則認(rèn)為鎮(zhèn)靜失敗，將該例患兒右美托咪定劑量乘以1.2，作為下一例患兒的右美托咪定負(fù)荷量；鎮(zhèn)靜失敗的補(bǔ)救措施為分次靜脈注射0.5 mg/kg艾司氯胺酮，直至達(dá)到滿意的鎮(zhèn)靜深度。為了避免操作技術(shù)水平差異對(duì)鎮(zhèn)靜結(jié)果的影響，所有睡眠氣道鏡檢查均由同一位有經(jīng)驗(yàn)的高年資醫(yī)師操作完成。在檢查過(guò)程中，若患兒經(jīng)皮動(dòng)脈血氧飽和度(SpO2)<85%則暫停檢查，并予吸氧；若患兒發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩(2～10歲兒童心率<60次/min，≥10歲兒童心率<50次/min[4])，則予靜脈注射0.01～0.02 mg/kg阿托品(生產(chǎn)批號(hào)：20200402，湖北興華制藥有限公司)。

1.3 觀察指標(biāo) 主要指標(biāo)為患兒誘導(dǎo)用藥后首次嘗試DISE檢查的結(jié)果(成功或失敗)。次要指標(biāo)為患兒在基礎(chǔ)狀態(tài)下輸注右美托咪定負(fù)荷量5和10 min、 DISE檢查時(shí)的生命體征，以及用藥后不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料 兩組間患兒的性別構(gòu)成、年齡、體重、身高、BMI的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P值均>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 鎮(zhèn)靜成功和失敗患兒的一般情況比較

2.2 用藥情況和右美托咪定ED50值 共9例患兒一次性鎮(zhèn)靜成功并完成DISE檢查，見(jiàn)圖1。根據(jù)Dixon-Massey公式計(jì)算，聯(lián)合應(yīng)用0.5 mg/kg艾司氯胺酮時(shí)，右美托咪定的ED50為1.9 μg/kg(95%CI為1.4～2.6 μg/kg)。

圖1 聯(lián)合應(yīng)用0.5 mg/kg艾司氯胺酮麻醉時(shí)，右美托咪定的ED50

2.3 患兒生命體征變化和不良反應(yīng) 一次性鎮(zhèn)靜成功并完成DISE檢查的OSA患兒，輸注右美托咪定負(fù)荷量后5、10 min和檢查時(shí)患兒的心率、舒張壓與基礎(chǔ)狀態(tài)時(shí)比較的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即患兒用藥后心率減慢、舒張壓升高(P值均<0.05)。而輸注右美托咪定負(fù)荷量后5 min收縮壓和SpO2與基礎(chǔ)狀態(tài)時(shí)比較的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，其他時(shí)間點(diǎn)與基礎(chǔ)狀態(tài)時(shí)比較的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。見(jiàn)表2。在DISE檢查期間無(wú)患兒因心動(dòng)過(guò)緩而使用阿托品，無(wú)患兒發(fā)生嚴(yán)重的呼吸抑制。

表2 一次性鎮(zhèn)靜成功的OSA患兒不同時(shí)間點(diǎn)的生命體征

3 討 論

本研究根據(jù)Dixon序貫法計(jì)算OSA患兒應(yīng)用0.5 mg/kg艾司氯胺酮聯(lián)合右美托咪定行DISE檢查時(shí)，右美托咪定的ED50為1.9 μg/kg。所有患兒均未發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩、低氧血癥和呼吸抑制等不良反應(yīng)。

右美托咪定是α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，能模擬非快速眼動(dòng)相睡眠。有研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，即使大劑量給藥也不會(huì)產(chǎn)生明顯的呼吸抑制，因此被推薦為小兒DISE檢查的主要麻醉用藥。但右美托咪定單獨(dú)用藥無(wú)法為有創(chuàng)操作提供足夠的麻醉深度，增加用量后常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩、低血壓發(fā)生，且蘇醒時(shí)間顯著延長(zhǎng)[7]。氯胺酮是小兒常用的靜脈麻醉藥物，被廣泛用于短時(shí)手術(shù)和有創(chuàng)操作的麻醉。氯胺酮不僅具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用，還能保留患兒咽喉部保護(hù)性反射且不引起呼吸抑制[2]。因此，Kandil等[8]在小兒DISE檢查時(shí)聯(lián)合應(yīng)用右美托咪定[負(fù)荷量為(1.9±0.9) μg/kg]與氯胺酮[負(fù)荷量為(2.0±0.6) mg/kg]麻醉，但該研究同時(shí)報(bào)道了應(yīng)用該方案麻醉后有12%OSA患兒需要靜脈注射阿托品，3%患兒需要給予氣道干預(yù)。究其原因，該研究在患兒DISE檢查時(shí)比較了不同麻醉方案的成功率，并根據(jù)鎮(zhèn)靜效果單純補(bǔ)充額外劑量的右美托咪定，未對(duì)右美托咪定進(jìn)行劑量-效應(yīng)研究。但已有研究[9]報(bào)道，為了增加鎮(zhèn)靜深度而追加右美托咪定，將會(huì)威脅患兒的氣道安全并造成嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)紊亂。此外，艾司氯胺酮與N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的親和力比消旋氯胺酮更強(qiáng)，藥理學(xué)特點(diǎn)與其相似，但其精神運(yùn)動(dòng)性反應(yīng)較輕，涎腺分泌減少，蘇醒時(shí)間縮短，不良反應(yīng)較少[10]。因此，本研究采用右美托咪定聯(lián)合艾司氯胺酮作為OSA患兒行DISE檢查的麻醉方案，同時(shí)探討右美托咪定的ED50。

本研究未發(fā)現(xiàn)患兒在DISE檢查期間發(fā)生嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩，這與以往的研究結(jié)果一致。Dilek等[11]報(bào)道，新生兒在10 min內(nèi)靜脈注射右美托咪定(1 μg/kg)聯(lián)合氯胺酮(1 mg/kg)后未發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩，這與艾司氯胺酮可興奮交感神經(jīng)有關(guān)[12]。另外，靜脈注射右美托咪定負(fù)荷量后5～10 min起效，而艾司氯胺酮在靜脈注射后1 min內(nèi)起效[13-14]。因此，右美托咪定和艾司氯胺酮同步給藥有助于預(yù)防右美托咪定所致的心動(dòng)過(guò)緩。已知右美托咪定對(duì)血壓具有二相效應(yīng)，即在引起血壓短暫升高后可致血壓持續(xù)下降[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，患兒應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合艾司氯胺酮后舒張壓持續(xù)升高，這與以往的研究結(jié)果不同。艾司氯胺酮的心血管效應(yīng)與氯胺酮消旋體一致，會(huì)引起血漿中兒茶酚胺水平升高[16]。因此，艾司氯胺酮與右美托咪定聯(lián)合給藥能預(yù)防后者所致的低血壓。

本研究存在若干不足之處。第一，未對(duì)研究群體進(jìn)行年齡分層，不同年齡段患兒發(fā)育程度各異，操作前焦慮和配合程度不同均可能影響結(jié)果判斷；第二，本研究未納入病情復(fù)雜的OSA患兒，右美托咪定在此類人群中的效應(yīng)可能存在差異；第三，通過(guò)Dixon序貫法只能估算ED50，臨床實(shí)踐中更為關(guān)注的是右美托咪定的95%有效劑量(ED95)值，而這需要通過(guò)logistic回歸模型進(jìn)行計(jì)算；第四，后續(xù)將在固定右美托咪定劑量背景下研究艾司氯胺酮的ED50值。

綜上所述，右美托咪定聯(lián)合艾司氯胺酮的麻醉方案可用于OSA患兒行DISE檢查，右美托咪定聯(lián)合0.5 mg/kg艾司氯胺酮行麻醉誘導(dǎo)時(shí)的ED50值為1.9 μg/kg。