TACE序貫MWA聯(lián)合阿帕替尼治療不可切除肝癌的臨床研究

劉 松 王 倩 喬元崗※ 張偉偉

原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)作為嚴(yán)重危害人類生命健康的惡性腫瘤，在我國發(fā)病率高居惡性腫瘤的第4位,死亡率居第2位[1]。大多數(shù)原發(fā)性肝癌在確診時已達(dá)中晚期，失去了手術(shù)切除的最佳時機(jī)[2]。隨著介入醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，給予不能手術(shù)的中晚期肝癌患者經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)序貫微波消融術(shù)(microwave ablation,MWA)的聯(lián)合治療模式逐漸被大眾所認(rèn)可。文獻(xiàn)報道，TACE聯(lián)合MWA明顯提高了腫瘤患者的生存率，且安全性良好[3]，但是腫瘤滅活不徹底、側(cè)支血管再生等情況仍困擾著廣大醫(yī)患，研究[4]表明聯(lián)合靶向藥物等可促進(jìn)滅活腫瘤細(xì)胞。阿帕替尼是我國自主研發(fā)的抗血管生成、多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，多個文獻(xiàn)報告阿帕替尼對肝癌治療有效，且無明顯不良反應(yīng)[5，6]。本文主要探討TACE序貫MWA聯(lián)合阿帕替尼治療不可切除肝癌的療效及安全性。

1.資料與方法

1.1 臨床資料 本研究收集2018年1月至2020年1月我院收治的40例中晚期肝癌患者的臨床資料，所有患者均無外科手術(shù)切除指征，采用TACE序貫MWA聯(lián)合阿帕替尼治療的方案。本組40例患者中男性32例，女性8例，年齡32～75歲，中位年齡52歲。肝功能Child-Pugh分級A級32例，B級8例；腫瘤直徑中位數(shù)為7.8(5.6～15.1)cm；AFP≥400μg/L28例。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①外科不可手術(shù)切除的確診的中晚期肝癌；②肝功能Child-Pugh A/B；④門靜脈主干未完全阻塞或雖然門靜脈主干完全阻塞但肝門有較多代償性側(cè)支血管形成；⑤ECOG體力狀態(tài)評分0～1分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能Child-Pugh C級；②凝血功能嚴(yán)重減退，且無法糾正；③門靜脈主干完善阻塞，且側(cè)支循環(huán)代償少；④合并活動性肝炎或嚴(yán)重感染且不能同時治療；⑤ECOG評分≥2分；⑥腫瘤全身廣泛轉(zhuǎn)移。

1.3 方法

1.3.1 TACE：采用Seldinger穿刺技術(shù)，經(jīng)皮股動脈穿刺，超選擇性腫瘤供血動脈后再行肝動脈化療栓塞。灌注化療藥物為奧沙利鉑甘露醇注射液300ml，栓塞劑為碘油混合乳化劑10ml。根據(jù)腫瘤大小及血供變化情況，必要時再次行TACE術(shù)。

1.3.2 MWA：TACE術(shù)后3～5周序貫行CT引導(dǎo)下MWA治療。術(shù)前經(jīng)增強(qiáng)CT確定腫瘤大小、數(shù)目、邊界及毗鄰關(guān)系。消融功率80～100W，時間6～12min。

1.3.3 阿帕替尼治療：介入治療1周后即開始口服甲磺酸阿帕替尼250mg，每日1次?；颊吆炇鹬橥鈺?，告知不良反應(yīng)和副作用。

1.4 隨訪復(fù)查和療效評價

1.4.1 隨訪：所有患者出院后以電話訪問及門診復(fù)查等方式進(jìn)行隨訪，隨訪起點(diǎn)從第一次行介入治療開始，終點(diǎn)為患者死亡或2021年1月31日，隨訪期間無病例丟失。

1.4.2 療效評價:據(jù)改良實(shí)體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)改良版實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST)評估腫瘤完全緩(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、腫瘤進(jìn)展(PD)、客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)及總生存期(OS)。ORR為CR與PR之和。DCR的定義為CR、PR與SD之和。OS指患者從聯(lián)合治療開始至末次隨訪時間或任何原因致患者死亡的時間。

1.4.3 安全性評價:隨訪記錄的不良反應(yīng)主要包括嘔吐、腹瀉、發(fā)熱、高血壓病、手足綜合征、蛋白尿等癥狀，同時觀察與TACE+MWA聯(lián)用后有無不良反應(yīng)增效。

1.4.4 統(tǒng)計學(xué)方法:所有結(jié)果數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以例(%)表示，總生存時間以中位數(shù)表示。

2.結(jié)果

2.1 療效 本組患者隨訪時間為8～32個月，中位隨訪時間為24個月。患者術(shù)后3個月ORR和DCR分別為62.5%和97.5%；術(shù)后6個月、12個月ORR和DCR分別為65.0%、85.0%和52.5%、78.9%，見表1。

表1 聯(lián)合治療術(shù)后反應(yīng)療效評價

2.2 生存情況 患者中位生存時間28個月，6個月、1年、2年累積生存率分別為95.0%、67.5%、37.5%，見表2。

表2 聯(lián)合治療術(shù)后生存情況

2.3 安全性評價 聯(lián)合治療主要不良反應(yīng)為有腹痛、發(fā)熱、嘔吐及阿帕替尼相關(guān)的手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、高血壓等。大多數(shù)不良反應(yīng)輕微，可耐受或?qū)ΠY處理后好轉(zhuǎn)，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。(表3)。

表3 不良反應(yīng)發(fā)生率

3.討論

TACE和MWA治療因微創(chuàng)和可重復(fù)性的優(yōu)勢，已成為中晚期肝癌患者常用的治療手段。TACE療法是經(jīng)動脈插管注入化療藥物與栓塞劑,使腫瘤缺血性壞死。但研究[7]表明單純行TACE術(shù)有栓塞不徹底、腫瘤易復(fù)發(fā)等問題,往往治療效果不佳。MWA是目前應(yīng)用較為廣泛的熱消融技術(shù)，不僅依靠高溫造成腫瘤凝固壞死,還可提高機(jī)體免疫力,進(jìn)一步提高TACE的療效[8]。有研究顯示，TACE序貫MWA可顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)率,延長患者的生存期[9，10]。

研究表明，VEGF是目前已知的作用最強(qiáng)的促血管生長因子[11]，肝癌組織中VEGF表達(dá)明顯增強(qiáng)[12]。肝癌患者行TACE術(shù)后VEGF等促血管因子表達(dá)增強(qiáng)，誘發(fā)腫瘤新生血管生成。阿帕替尼可多靶點(diǎn)阻斷VEGF表達(dá)，從而抑制腫瘤新生血管生成。文獻(xiàn)報道，肝癌患者行WMA術(shù)后，血清VEGF水平較術(shù)前明顯降低[13]。三者聯(lián)合使用將能更好地抑制腫瘤細(xì)胞生長、侵襲，改善肝癌患者的預(yù)后。

TACE序貫MWA聯(lián)合阿帕替尼口服可獲得較好臨床獲益。本組患者術(shù)后3個月ORR和DCR分別為62.5%和97.5%；術(shù)后6個月、12個月ORR和DCR分別為65.0%、85%和52.5%、78.9%。多個文獻(xiàn)[14，15]報道TACE聯(lián)合阿帕替尼治療肝癌ORR及DCR、6個月、12個月生存期均明顯優(yōu)于單純TACE組。同時，進(jìn)行的一項隨機(jī)對照試驗顯示，微波熱凝術(shù)聯(lián)合阿帕替尼與單純微波熱凝術(shù)比較，疾病控制率和生存期有提高，顯示出一定的積極作用[16]。一項關(guān)于與TACE術(shù)后聯(lián)合索拉菲尼、RFA治療肝細(xì)胞癌對比單純TACE聯(lián)合RFA的研究[17]，復(fù)發(fā)生存率、總生存時間均高于觀察組。本組患者的6個月、1年、2年累積生存率分別為95%、67.5%、37.5%，中位生存時間達(dá)到了28個月。通過本研究可初步顯示該聯(lián)合方案可延長肝癌患者的生存期。

本研究結(jié)果顯示，患者不良反應(yīng)主要為腹痛、發(fā)熱、嘔吐等TACE及WMW術(shù)后反應(yīng)。對于阿帕替尼相關(guān)藥物反應(yīng)如手足皮膚反應(yīng)、高血壓等對癥處理或減半服藥好轉(zhuǎn)，并未出現(xiàn)聯(lián)合使用的非預(yù)期并發(fā)癥，也未出現(xiàn)Ⅳ級嚴(yán)重不良反應(yīng)。本研究由于樣本量較小，同時隨訪時間較短，后續(xù)還需大規(guī)模的臨床試驗數(shù)據(jù)來驗證該結(jié)論。