山海丹顆粒治療氣虛血瘀型老年高血壓患者的臨床研究

黃嘉瀅 趙外榮 程天翊 王 宇 李 莉 唐靖一 馬子霖※

《中國老年高血壓管理指南2019》中指出，高血壓是我國現(xiàn)如今最常見的慢性病之一，年齡超過80歲的老年人中高血壓的患病率接近90%，是引起心腦血管并發(fā)癥甚至死亡的首要危險(xiǎn)因素[1]。老年人高血壓的治療需要個(gè)體化，根據(jù)患者的具體情況選擇合適的降壓策略。但是老年人由于特殊的生理情況以及合并多種其他基礎(chǔ)疾病，使得單獨(dú)的西醫(yī)降壓治療難以取得滿意的效果。中西醫(yī)結(jié)合治療現(xiàn)已成為老年高血壓治療的突破點(diǎn)。許多研究人員和專家利用中西醫(yī)結(jié)合治療高血壓，在降低血壓、改善臨床癥狀以及長期預(yù)后方面取得了良好的效果。

經(jīng)過前期的基礎(chǔ)與臨床研究[2～6]，氣虛血瘀是心血管疾病一種比較公認(rèn)的中醫(yī)證型，運(yùn)用補(bǔ)氣活血法治療可以取得明顯的療效。本試驗(yàn)旨在通過隨機(jī)對(duì)照研究觀察補(bǔ)氣活血方——山海丹顆粒對(duì)老年高血壓患者的治療，以期指導(dǎo)臨床實(shí)踐，使更多老年患者獲益。

1.臨床資料

1.1 一般資料 本研究收集病例均來源于2020年12月至2021年5月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院心病科門診及住院患者，根據(jù)SPSS 24.0軟件產(chǎn)生隨機(jī)分組方案，本研究總共納入63例患者，分為治療組32例和對(duì)照組31例，其中治療組2例和對(duì)照組1例由于不愿意配合視為脫落病例，此3例患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。最終納入統(tǒng)計(jì)的病例為60例，其中治療組30例，對(duì)照組30例。本試驗(yàn)方案經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，編號(hào)2020LCSY045。研究的所有方面都按照《赫爾辛基宣言》進(jìn)行。參與者在研究開始前簽署書面同意書，并被允許在研究期間的任何時(shí)間退出研究。該試驗(yàn)已在中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)，注冊(cè)代碼為ChiCTR2000038091。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《老年高血壓的診斷與治療中國專家共識(shí)》(2017版)[7]將老年高血壓定義為:年齡≥60歲、血壓持續(xù)或3次以上非同日坐位收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]制定老年高血壓的氣虛血瘀標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)臨床診斷出現(xiàn)偏差或因有疑義不能明確診斷時(shí)，由3名中醫(yī)內(nèi)科副高以上級(jí)別醫(yī)師根據(jù)討論結(jié)果進(jìn)行證型診斷。氣虛血瘀：①主癥：頭痛、眩暈；②次癥：氣虛癥：乏力、氣短、神疲；③血瘀癥：刺痛、痛有定處、拒按，脈絡(luò)瘀血，皮下瘀斑，肢體麻木；④舌象：舌質(zhì)暗淡或有瘀斑、瘀點(diǎn)、舌脈粗張；⑤脈象：脈虛兼沉弦、弦遲、澀。氣虛血瘀型診斷標(biāo)準(zhǔn)：1項(xiàng)主癥+1項(xiàng)及以上氣虛癥+1項(xiàng)及以上血瘀癥，結(jié)合舌質(zhì)、脈象各1項(xiàng)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合中醫(yī)氣虛血瘀型診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合西醫(yī)診斷老年高血壓標(biāo)準(zhǔn)；③60歲≤年齡≤85歲，性別不限；④兩周內(nèi)未服用中藥(包括中成藥)；⑤簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 繼發(fā)性高血壓患者；收縮壓>180mmHg；近半年內(nèi)發(fā)生腦卒中或心肌梗死；年齡小于60歲或大于85歲；不能堅(jiān)持完成臨床觀察的患者；心排出量增加的疾病，如甲狀腺功能亢進(jìn)、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、重度貧血等；嚴(yán)重臟器功能障礙、惡性腫瘤、精神障礙患者；近4周內(nèi)參與其他臨床研究者。

2.方法

2.1 治療方法 兩組均口服長效二氫吡啶類鈣拮抗劑。治療組服用山海丹顆粒，對(duì)照組服用安慰劑顆粒，一次一袋(10g)，山海丹顆粒來自浙江施強(qiáng)制藥有限公司(國藥準(zhǔn)字Z20153023)，每日3次，飯后服用。1個(gè)月為一個(gè)療程，共治療12周。

2.2 觀察指標(biāo)及方法 服藥前及12周后分別檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖；24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(Ambulatory Blood Pressure Monitoring，ABPM)：收縮壓、舒張壓、脈壓、收縮壓血壓負(fù)荷、舒張壓血壓負(fù)荷、收縮壓晝夜節(jié)律、舒張壓晝夜節(jié)律、動(dòng)態(tài)動(dòng)脈硬化指數(shù)(Ambulatory Arterial Stiffness Index，AASI)；動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測：24H心率變異性檢查(SDNN)；血脂四項(xiàng)檢測(總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白)；中醫(yī)癥候積分及病情輕重分級(jí)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]進(jìn)行評(píng)分。

3.結(jié)果

3.1 入選對(duì)象一般情況 本研究總共納入60例患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組30例。治療組中男性16例，女性14例，對(duì)照組中男性14例，女性16例。兩組患者性別、年齡組間比較、動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測、各項(xiàng)病情方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 兩組基線情況的比較

續(xù)表1

3.2 主要療效指標(biāo)的分析 治療12周后兩組患者24h動(dòng)態(tài)收縮壓、脈壓、收縮壓負(fù)荷指標(biāo)比較，治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組24h動(dòng)態(tài)舒張壓、舒張壓負(fù)荷、收縮壓、舒張壓晝夜節(jié)律、動(dòng)態(tài)動(dòng)脈硬化指數(shù)與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表2。

3.3 次要療效指標(biāo) 根據(jù)表2結(jié)果顯示，治療12周后SDNN、中醫(yī)證候積分治療組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。血脂四項(xiàng)治療組與對(duì)照組無明顯差異(P>0.05)。

表2 兩組治療12周后主要、次要療效指標(biāo)的比較

3.4 安全性觀察 觀察期間兩組均未見急性心肌梗死、心血管意外、死亡等事件發(fā)生。兩組患者均未發(fā)現(xiàn)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖異常等不良反應(yīng)，說明本臨床研究是安全的。

4.討論

與年齡增長相關(guān)的老年高血壓，主要發(fā)病原因是動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能伴隨著衰老的變化[9]，同時(shí)推測其變化是機(jī)體對(duì)自身腎上腺素能反應(yīng)的降低、體內(nèi)兒茶酚胺水平升高的一種保護(hù)機(jī)制[10]。在中醫(yī)學(xué)中并沒有高血壓病這一病名，根據(jù)高血壓的臨床癥狀，一般將其歸為眩暈、頭痛、中風(fēng)等范疇。根據(jù)其病因病機(jī)分為氣虛血瘀、肝陽上亢、痰濕中阻等證型[11]，以氣虛血瘀證多見。侯丕華等研究發(fā)現(xiàn)[12]，在老年高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化的患者中，氣血虧虛兼有血瘀的發(fā)病率很高，而單純氣陰兩虛、陰虛陽亢、肝腎陰虛的發(fā)病率不超過五成?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗分杏涊d：“五八，腎氣衰，發(fā)墮齒槁……，七八，肝氣衰，筋不能動(dòng)，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極?！币环矫?，老年患者由于年老體虛，腎精不足，精、氣、血同源，精虧無以化生氣血，由氣及血，氣為血之帥，氣行則血行，氣虛則血滯，氣虛無力行血，則血行不暢而致瘀。另一方面，老年患者常兼有其他基礎(chǔ)疾病，遷延日久，纏綿難愈，耗傷氣血。血為氣之母，血虛無以生氣，血管無氣，復(fù)又停留而瘀。陰血不足，則脈道干涸，血流緩慢，亦可致瘀。故在治療氣虛血瘀老年高血壓時(shí)主張采用益氣活血法，益氣與活血并重，相輔而行。

山海丹顆粒是由二炮西安中醫(yī)多學(xué)科研究所趙國欣教授于1991年研發(fā)而成，由三七、丹參、山羊血、紅花等16味藥材組成，主要用于高血壓、冠心病心絞痛、心律失常、心功能不全、高血脂以及慢性腎功能不全等的治療。

山海丹顆粒中的君藥三七、紅花、丹參、山羊血可活血化瘀。三七被廣泛應(yīng)用于血液系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、神經(jīng)中樞系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等方面的疾病治療中。葛茂庭[13]在服用氫氯噻嗪、依那普利的基礎(chǔ)上加入含三七總皂苷的血塞通注射液進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)治療組對(duì)收縮壓及舒張壓改善明顯高于對(duì)照組。鄔文林[14]將三七粉口服聯(lián)合纈沙坦治療高血壓，發(fā)現(xiàn)三七粉口服聯(lián)合纈沙坦治療高血壓的臨床效果顯著。紅花主要有抗血栓形成，興奮心臟，降血脂，增加冠狀動(dòng)脈血流量和降低冠狀動(dòng)脈阻力的作用[15]。一項(xiàng)關(guān)于紅花注射液治療原發(fā)性高血壓的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)紅花注射液能顯著提高西藥的降壓療效，降低舒張壓及紅細(xì)胞聚集指數(shù)，紅花注射液具有確切的臨床輔助療效[16]。陶露霞[17]通過角叉菜膠血栓模型小鼠實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)紅花復(fù)方在降壓、延長凝血時(shí)間、抑制血栓形成、降低血黏度都有一定的作用?！睹t(yī)別錄》指出：“丹參專入血分，其功在于活血行血，內(nèi)之達(dá)臟腑而化瘀滯，……外之利關(guān)節(jié)而通脈絡(luò)。”現(xiàn)代藥理認(rèn)為丹參酮和丹酚酸類有效成分是丹參發(fā)揮藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，羊德旺等[18]發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA聯(lián)合依那普利可有效降低老年原發(fā)性高血壓患者血壓水平,其可能通過血管內(nèi)皮功能發(fā)揮作用。石鑒玉等[19]發(fā)現(xiàn)山羊血及其小復(fù)方具有明顯的消腫鎮(zhèn)痛作用，而且具有藥效作用維持時(shí)間長的優(yōu)點(diǎn)。

山海丹顆粒的臣藥人參、黃芪、靈芝、何首烏可補(bǔ)氣養(yǎng)血，佐使藥可行氣解郁、滋陰復(fù)脈。周榮榮等[20]認(rèn)為人參、黃芪的作用主要涉及在線粒體能量產(chǎn)生、轉(zhuǎn)化及氧化代謝等多條生物學(xué)過程信號(hào)通路上，揭示了人參、黃芪治療心腦疾病具有補(bǔ)氣功效。臨床試驗(yàn)表明[21]，靈芝可有效地?cái)U(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血流量，改善心肌微循環(huán)，增強(qiáng)心肌氧和能量的供給?！堕_寶本草》言及何首烏，曰：“久服長筋骨，精髓，延年不老”?，F(xiàn)代藥理認(rèn)為首烏能調(diào)控免疫、促進(jìn)造血相關(guān)因子分泌，減輕氧化應(yīng)激對(duì)組織的損傷，促進(jìn)骨髓造血功能的恢復(fù)，從而改善血虛證[22]。

本試驗(yàn)觀察山海丹顆粒對(duì)部分老年高血壓患者的治療，在降低收縮壓、脈壓、收縮壓負(fù)荷、心率變異性指標(biāo)、中醫(yī)證候積分改善方面取得了令人滿意的結(jié)果，且安全可行，為老年高血壓的治療提供了新的方法。