替羅非班聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷治療腦梗死患者的臨床療效觀察

李路寶

急性腦梗死是最常見的卒中類型，發(fā)病率占我國腦卒中的69.6%～70.8%[1]。該病主要發(fā)生在中老年人，起因大多是由于動(dòng)脈壁上的血栓發(fā)生脫離，通過血液循環(huán)到腦動(dòng)脈，由此造成相關(guān)部位不能充分供血供氧，以致發(fā)病[2]。急性腦梗死的治療是要盡快恢復(fù)腦血管的血流供應(yīng)，縮小腦組織發(fā)生梗死的范圍，在此前提下警惕缺血再灌注損傷及再次出現(xiàn)血栓，使后遺癥減少，降低死亡率[3]。急性腦梗死患者如果發(fā)病不足4.5h，應(yīng)該及時(shí)給予靜脈溶栓[4]。發(fā)病在4.5～6h不能溶栓的患者，在發(fā)生大血管閉塞的情況下需直接進(jìn)行血管內(nèi)機(jī)械取栓；發(fā)病時(shí)間在6～24h的患者，如達(dá)到DAWN與DEFUSE-3的標(biāo)準(zhǔn)，亦可實(shí)施機(jī)械取栓[5]。對(duì)于不能進(jìn)行靜脈溶栓及機(jī)械取栓的患者，目前常用阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合抗血小板治療，但仍有很多患者療效不佳。為探索有效的治療方法，我院神經(jīng)內(nèi)科二病區(qū)對(duì)2020年1月至12月就診的急性腦梗死患者，篩選部分患者采用替羅非班聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷方案治療，本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批后進(jìn)行，現(xiàn)將觀察結(jié)果報(bào)告如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料 本研究入選患者98例，運(yùn)用隨機(jī)數(shù)表法把患者分作兩組。對(duì)照組48例，其中男性30例，女性18例，年齡范圍52～83歲，平均年齡(59.21±2.78)歲，發(fā)病至入院時(shí)間6～22h，平均時(shí)間(10.90±2.26)h。治療組50例，其中男性28例，女性22例，年齡范圍50～85歲，平均年齡(58.9±2.83)歲，發(fā)病至入院時(shí)間6～24h，平均時(shí)間(11.45±1.20)h。兩組患者的性別、年齡、發(fā)病至入院時(shí)間等一般資料統(tǒng)計(jì)對(duì)比，沒有顯著差異(P>0.05)。本研究經(jīng)本院道德倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(審批文號(hào)：YZFY20200116)，患者及家屬對(duì)本研究知情同意并簽字。

1.2 病例納入依據(jù) 全部病例均為2020年1月至12月于我院就診患者，符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①98例患者均達(dá)到《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)，治療前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分超過3分；②給予顱腦CT檢查排除腦出血，并進(jìn)行顱腦MRI檢查，確診為急性腦梗死；③發(fā)病到入院時(shí)間超過6小時(shí)；④患者或家屬對(duì)本研究知情同意，自愿參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤的患者；②對(duì)本研究使用的藥物過敏者；③發(fā)病到入院時(shí)間6小時(shí)以內(nèi)的患者；④不能配合研究的患者。

1.3 治療方法 ①對(duì)照組：給予阿司匹林腸溶片(由Bayer Vital GmbH生產(chǎn)，100mg/片，注冊(cè)證號(hào)H20130340)及氯吡格雷[由賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產(chǎn)，75mg/片，國藥準(zhǔn)字H20056410]，入院首日給予負(fù)荷量(阿司匹林腸溶片300mg，氯吡格雷100mg，每天1次)；次日給予阿司匹林腸溶片100mg與氯吡格雷75mg，每天1次，共21天。②治療組：給予替羅非班(由山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字號(hào)H20090227，12.5mg/支)，以0.4μg/(kg·min)的速度靜脈泵入30min，接下來以0.1μg/(kg·min)的速度繼續(xù)靜脈泵入，維持48h。在替羅非班停藥的4h前，加用阿司匹林腸溶片和氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療，方法同對(duì)照組，阿司匹林腸溶片100mg與氯吡格雷75mg，每天1次，共21天。

1.4 觀察指標(biāo) ①在治療第1天、第3天及第7天評(píng)價(jià)患者的神經(jīng)功能缺損程度，使用NIHSS量表實(shí)施評(píng)分，涉及意識(shí)、面癱及語言等11個(gè)方面，分值共計(jì)42分，得分越低說明神經(jīng)功能缺損程度越輕微。②在治療前與治療達(dá)到3個(gè)月時(shí)使用mRS量表評(píng)定神經(jīng)功能恢復(fù)程度，以0～6分代表從輕到重7個(gè)等級(jí)；同時(shí)以日常生活活動(dòng)能力量表(ADL)來評(píng)定日常生活活動(dòng)能力，涉及修飾、進(jìn)食、上下樓梯等10個(gè)方面，共計(jì)100分，評(píng)分越少代表日常生活活動(dòng)能力較差。③對(duì)比兩組顱內(nèi)出血、牙齦出血、尿道出血與血小板減少(血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L)等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2.結(jié)果

2.1 兩組NIHSS評(píng)分比較 對(duì)照組治療第7天的NIHSS評(píng)分顯著低于第1天(P<0.05)和第3天(P<0.05)，治療組治療第7天的NIHSS評(píng)分顯著低于第1天(P<0.05)和第3天(P<0.05)，與對(duì)照組相比治療組的NIHSS評(píng)分明顯更低(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者NIHSS評(píng)分比較 單位：分

2.2 兩組mRS及ADL評(píng)分比較 經(jīng)過3個(gè)月的治療兩組的mRS都有明顯降低，治療組的mRS評(píng)分相較對(duì)照組來說更低(P<0.05)；兩組的ADL評(píng)分經(jīng)過3個(gè)月治療后均明顯上升，治療組相較對(duì)照組來說更顯著(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后mRS及ADL評(píng)分比較 單位：分

2.3 兩組嚴(yán)重不良反應(yīng)比較 兩組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率并無較大差異(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者嚴(yán)重不良反應(yīng)比較 單位：例(%)

3.討論

急性腦梗死具有高致死率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，給患者及其家庭造成負(fù)擔(dān)，同時(shí)也加重了社會(huì)醫(yī)療資源的負(fù)擔(dān)，因此防治急性腦梗死成為刻不容緩的社會(huì)問題。急性腦梗死發(fā)生后，最佳治療方法為及時(shí)靜脈溶栓，促進(jìn)血管再通[7]。但溶栓對(duì)時(shí)間要求較嚴(yán)格，一般為4.5h內(nèi)，由于該病病情進(jìn)展迅速，導(dǎo)致很多患者就醫(yī)不及時(shí)，錯(cuò)過了靜脈溶栓和血管內(nèi)機(jī)械取栓的最佳時(shí)間窗，面對(duì)此種情況，宜及時(shí)服用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物進(jìn)行治療，及時(shí)恢復(fù)腦部血流及氧供，減少缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[8]。

阿司匹林對(duì)環(huán)氧合酶有較好的抑制作用，可抑制血栓素A2的產(chǎn)生，從而達(dá)到抗血小板聚集、擴(kuò)張血管的作用；氯吡格雷可選擇性地結(jié)合血小板表面P2Y12受體，從而減少血小板的聚集[9]。因此，阿司匹林和氯吡格雷兩種藥物聯(lián)用對(duì)腦梗死的防治有很好的作用，但是在臨床工作中仍有部分患者療效不好，究其原因可能是阿司匹林、氯吡格雷這兩種藥物不能完全阻斷血小板活化所涉及的所有途徑。病理研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血管內(nèi)皮損傷后會(huì)導(dǎo)致內(nèi)膜下的蛋白基質(zhì)暴露，繼而導(dǎo)致血小板被激活，被激活的血小板黏附于損傷部位，在凝血酶、二磷酸腺苷及血栓烷等的作用之下，血小板發(fā)生聚集。血小板活化與聚集最終是在血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的參與下實(shí)現(xiàn)的，所以能抑制該受體的藥物就可以阻礙血小板的活化。替羅非班與血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的親和力非常強(qiáng)大，可造成纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體無法結(jié)合，這樣就不能使血小板進(jìn)行交聯(lián)和聚集，由此對(duì)血小板聚集的最后通路起到阻斷作用[10]。

基于以上理論，本研究中對(duì)急性腦梗死患者使用阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合替羅非班進(jìn)行治療，研究結(jié)果提示：治療組患者在經(jīng)過7天治療后，NIHSS評(píng)分顯著低于第1天和第3天，且顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，這說明替羅非班能有效改善患者神經(jīng)功能。經(jīng)過3個(gè)月的治療，兩組的mRS評(píng)分都有明顯降低，治療組低于對(duì)照組(P<0.05)；兩組的ADL評(píng)分均明顯上升，治療組相較對(duì)照組上升更顯著(P<0.05)，說明加用替羅非班后，對(duì)患者神經(jīng)功能恢復(fù)和日?；顒?dòng)能力更有益。此外，替羅非班抑制血小板聚集的作用表現(xiàn)出濃度依賴性，濃度越高，起效越快，所以一般會(huì)給予負(fù)荷量治療，可以很快起效；同時(shí)它的半衰期比較短，停藥達(dá)到4小時(shí)血小板的功能就能恢復(fù)，所以用藥非常安全[11]。兩組患者的各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率并未見較大差異，這表明通過靜脈給予替羅非班，并聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷治療急性腦梗死具有良好的安全性。

綜上所述，對(duì)于不能靜脈溶栓和血管內(nèi)機(jī)械取栓的急性腦梗死患者，靜脈給予替羅非班并聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷治療能夠有效改善神經(jīng)功能，提高日常生活能力，減少住院時(shí)間，同時(shí)安全性好，值得臨床推薦應(yīng)用。