血小板促進(jìn)肝再生的作用機制及其研究進(jìn)展*

蘇賢 李艷宏 閻少多

肝臟是人體內(nèi)極其重要而獨特的器官，具有強大的再生能力，在肝損傷甚至部分肝切除的情況下仍能恢復(fù)正常的生理功能和體積。臨床治療中，部分肝切除被認(rèn)為是多種肝臟腫瘤的重要治療方式，而當(dāng)發(fā)生肝硬化、代謝性肝病等嚴(yán)重肝損傷疾病造成肝功能失代償時，肝移植往往是唯一有效的治療方式。肝切除和肝移植手術(shù)能否取得成功，很大程度上取決于肝臟的再生和肝功能的恢復(fù)。雖然，肝臟相關(guān)手術(shù)治療技術(shù)取得了巨大進(jìn)步，但肝切除術(shù)或活體肝移植術(shù)后的肝再生失敗或肝功能障礙，仍然是關(guān)乎病患生存率的重大問題。肝臟再生功能的維持，主要依賴于肝組織內(nèi)細(xì)胞損傷/再生的動態(tài)平衡調(diào)控，而其確切的細(xì)胞與分子生物學(xué)機制仍存在眾多盲點亟待闡明。

1 肝再生 肝臟再生是由多型細(xì)胞連續(xù)增殖和多種細(xì)胞因子精準(zhǔn)調(diào)控的生物學(xué)進(jìn)程[1]。當(dāng)肝臟受到損傷時，肝實質(zhì)細(xì)胞首先進(jìn)入細(xì)胞分裂周期進(jìn)行增殖，同時，其產(chǎn)生有絲分裂信號促進(jìn)肝內(nèi)其他類型的細(xì)胞增殖。最新研究結(jié)果顯示，位于肝小葉中間區(qū)的成熟肝實質(zhì)細(xì)胞是整個肝臟中制造新細(xì)胞的主要貢獻(xiàn)者[2-3]。爾后，多種類型的肝內(nèi)細(xì)胞，如膽管上皮細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（liver sinusoidal endothelial cells，LSECs）、肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell，HSC）等啟動增殖。肝臟細(xì)胞的增殖還受到各種轉(zhuǎn)錄激活因子、細(xì)胞因子等的協(xié)同調(diào)控，如核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）等轉(zhuǎn)錄激活因子，細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylin-ositol-3-kinase，PI3K）等蛋白激酶，肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）、表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白介素6（interleukin-6，IL-6） 等細(xì)胞因子，均對肝再生進(jìn)程產(chǎn)生重要影響[1，4-5]。

2 血小板與肝再生 血小板是成熟巨核細(xì)胞脫落的小塊無核胞質(zhì)碎片，內(nèi)含線粒體、高爾基體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器結(jié)構(gòu)，并含有α顆粒、致密顆粒、溶酶體顆粒等分泌顆粒，其是血液成分中普遍存在卻又極為重要的有形組分[6-7]。血小板的主要生理學(xué)功能是止血、凝血和修補破損血管：血小板激活后可在血管破損處發(fā)生聚集并釋放活性物質(zhì)，進(jìn)而參與止血、凝血等過程。同時，大量研究證據(jù)顯示，血小板的生理學(xué)功能不僅限于止血與凝血，其在組織修復(fù)再生、機體炎癥反應(yīng)、腫瘤的形成與轉(zhuǎn)移、機體免疫應(yīng)答等多種病理生理過程中均發(fā)揮非常重要的作用[8-10]。

血小板與肝組織間的關(guān)系非常密切。血小板內(nèi)含有與肝臟生理功能相關(guān)的多種細(xì)胞因子，包括血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β ，TGF-β）、HGF、EGF等[7，11]。嚴(yán)重肝臟疾病患者常伴有一定程度的血小板數(shù)量減少或質(zhì)量異常。此時，血小板異常大多是由于肝臟功能紊亂或免疫因素導(dǎo)致的，并非獨立疾病，但需要通過治療或預(yù)防性血小板輸注予以糾正。同時，血小板也可在肝損傷、切除（移植）等刺激因素的作用下，通過激活并釋放生物活性物質(zhì)發(fā)揮正向調(diào)控功能。研究表明，絕大多數(shù)的肝再生相關(guān)生長因子都儲存在血小板中，血小板是肝切除術(shù)后肝再生的有效誘導(dǎo)因子，肝切除術(shù)后血小板活化和顆粒釋放增加在肝再生進(jìn)程中發(fā)揮重要生理作用[12-14]。

3 血小板促進(jìn)肝再生 1984年，NAKAMURA等人首次從大鼠血小板中純化出HGF，并證實它對肝細(xì)胞DNA合成具有強烈的刺激作用，隨后PDGF和TGF-β也被證實是血小板誘導(dǎo)肝再生的重要調(diào)節(jié)因子[12，15]。HISAKURA等人發(fā)現(xiàn)，肝切除術(shù)后，在血小板增多的情況下，肝臟中膽汁淤積、腫脹和壞死程度減輕[16]。動物實驗結(jié)果顯示，多種因素導(dǎo)致的血小板增多促進(jìn)了肝切除術(shù)后的肝細(xì)胞增殖。例如，70%肝切除術(shù)后，使用促血小板生成素（thrombopoietin，TPO）誘導(dǎo)血小板計數(shù)增加可使小鼠肝重/體重比、肝細(xì)胞增殖能力增加，加速肝切除術(shù)后的肝再生[17，19]。直接輸注血小板也可增加肝切除術(shù)后鼠的肝重/體重比與肝細(xì)胞增殖能力，促進(jìn)肝再生[20-21]。通過TPO誘導(dǎo)血小板增多，甚至可促進(jìn)90%肝切除術(shù)后小鼠的肝臟再生，并增加小鼠存活率[22]。LOPEZ等人用海藻酸鈉微囊化血小板，并植入90%肝切除術(shù)大鼠的腹膜，同樣證實了血小板增加組的大鼠存活率更高[23]。此外，血小板增加也可使部分肝移植術(shù)后大鼠肝臟/體重比、肝細(xì)胞增殖能力增強，加速移植術(shù)后的肝再生[24]。而使用抑制血小板功能的化療藥或抗血小板抗體誘導(dǎo)血小板減少后，肝再生受到顯著抑制[17]。

臨床數(shù)據(jù)證實，肝切除或活體供肝移植術(shù)后的低血小板計數(shù)與術(shù)后肝功能障礙、高病死率等不良結(jié)局相關(guān)[25-28]。MARGONIS等人通過CT容積分析法直接評估肝再生情況，發(fā)現(xiàn)低血小板組在肝切除術(shù)后2個月內(nèi)肝體積的相對增加要低得多[29]。接受肝切除術(shù)的患者，術(shù)后即刻低血小板計數(shù)或血小板計數(shù)下降超40%的患者術(shù)后肝功能更差，血清肝損傷標(biāo)志物更高，病死率更高[26-27]。另外，輸注血小板能促進(jìn)活體供肝移植受者的肝再生[30]。因此，部分肝切除術(shù)圍手術(shù)期低血小板與肝切除術(shù)后較高的肝衰竭和病死率相關(guān)，是延遲肝功能恢復(fù)和術(shù)后并發(fā)癥的獨立危險因素。

3.1 血小板與肝臟細(xì)胞

3.1.1 肝實質(zhì)細(xì)胞：肝臟是一個高度血管化的器官，肝損傷后，血小板立即在肝組織中積聚[31-33]。研究表明，肝損傷時，在IL-1、TNF-α等的作用下，血小板積極向竇周腔轉(zhuǎn)移[31，34]，而竇周腔是肝實質(zhì)細(xì)胞與血竇內(nèi)皮細(xì)胞之間的狹窄間隙，正常情況下血小板不會出現(xiàn)在其中。肝切除術(shù)后的數(shù)分鐘內(nèi)，即可在小鼠體內(nèi)觀察到血小板在殘肝中的積聚[35]。透射電鏡顯示，血小板從肝竇腔向竇周腔遷移，促使血小板與肝實質(zhì)細(xì)胞直接接觸[17，20，22]（圖1）。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，血小板與肝實質(zhì)細(xì)胞的直接接觸和繼發(fā)的肝實質(zhì)細(xì)胞去唾液酸糖蛋白受體（ashwell-morell receptor，AMR）介導(dǎo)的血小板吞噬，可觸發(fā)血小板可溶性因子的釋放，促進(jìn)肝實質(zhì)細(xì)胞增殖[13，31，36-37]。STARLINGER等在臨床中也有類似的發(fā)現(xiàn)，肝切除術(shù)后2 h內(nèi)，血小板即在肝組織中積聚[14]。但尚未有臨床證據(jù)證實肝切除術(shù)后血小板與肝細(xì)胞的直接接觸導(dǎo)致生長因子的釋放。

3.1.2 肝竇內(nèi)皮細(xì)胞：LSECs是肝臟組織中一種重要的非實質(zhì)細(xì)胞，是肝竇壁的基本組成細(xì)胞，在肝實質(zhì)和血液之間形成連續(xù)的結(jié)構(gòu)屏障。肝竇壁有開放的毛細(xì)孔或無隔膜的窗孔和基底層，使循環(huán)外周血與肝實質(zhì)細(xì)胞接觸，促進(jìn)各種可溶性大分子和顆粒的交換。研究結(jié)果顯示，在受損的肝組織中，血小板可粘附于免疫細(xì)胞和LSECs[33，38]。進(jìn)一步研究證實，LSECs和血小板間的相互作用顯著影響了小鼠部分肝切除術(shù)后的肝再生進(jìn)程[39-40]。血小板黏附在LSECs上可導(dǎo)致血小板活化，隨之導(dǎo)致血小板顆粒的釋放，刺激肝細(xì)胞增殖。同時，血小板可釋放轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）激活LSECs，導(dǎo)致IL-6分泌，促進(jìn)肝實質(zhì)細(xì)胞DNA合成，進(jìn)一步促進(jìn)肝細(xì)胞增殖和肝再生[38，40-42]（圖1）。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)，血小板與LSECs直接接觸觸發(fā)血小板分泌鞘氨醇1-磷酸（sphingosine 1-phosphate，S1P），進(jìn)而誘導(dǎo)LSECs分泌IL-6，促進(jìn)肝細(xì)胞增殖[40]。

圖1 血小板介導(dǎo)的肝再生

3.1.3 枯否細(xì)胞：MURATA等證實，枯否細(xì)胞（Kupffer cell）耗竭后，小鼠部分肝切除術(shù)后肝重/體重比、肝細(xì)胞增殖指數(shù)、有絲分裂指數(shù)等均下降，肝再生延遲[18]。Kupffer細(xì)胞是肝組織中TNF-α、IL-6等的重要來源，同時，Kupffer細(xì)胞還能產(chǎn)生IGF-1、HGF等生長因子[18，43]。肝切除術(shù)后，Kupffer細(xì)胞耗竭的小鼠肝組織中TNF-α、IL-6等的濃度無法快速增加，肝再生受到明顯抑制[44]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肝切除術(shù)后肝竇周腔內(nèi)的血小板附著于Kupffer細(xì)胞表面，而未接受肝切除術(shù)則相對較少[21]。因此，肝切除術(shù)后，激活的Kupffer細(xì)胞誘導(dǎo)血小板在肝臟中積聚，并促使血小板附著于其表面，進(jìn)一步被其吞噬或激活并隨之導(dǎo)致血小板顆粒的釋放。血小板與Kupffer細(xì)胞間的相互作用，進(jìn)一步增強了Kupffer細(xì)胞的功能[21，45]，并促使其產(chǎn)生TNF-α、IL-6等促進(jìn)肝再生（圖1）。而Kupffer細(xì)胞耗竭，則顯著減少血小板在肝組織中的積聚和遷移，進(jìn)而對肝再生產(chǎn)生負(fù)面影響[31]。此外，有研究表明，肝切除術(shù)后，膠囊化血小板與Kupffer細(xì)胞相互作用，可通過降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少肝細(xì)胞凋亡[46]。

3.2 血小板與信號通路：肝再生進(jìn)程受到IL-6、HGF、EGF等的調(diào)控，各種細(xì)胞因子在肝臟細(xì)胞中活化并激活下游信號分子，最終激活細(xì)胞周期蛋白促使肝內(nèi)細(xì)胞由靜止?fàn)顟B(tài)向細(xì)胞周期過渡[47-48]。目前，已知能促進(jìn)肝細(xì)胞由靜止期進(jìn)入細(xì)胞周期的信號通路有PI3K/Akt（蛋白激酶B）通路、IL-6/STAT3通路、ERK1/2通路、HGF/c-Met（HGF受體）通路、TNF-α/NF-κB通路、5-HT（血清素）/小G蛋白通路等[7，49]。而大量證據(jù)顯示，血小板可通過促進(jìn)以上信號通路的級聯(lián)反應(yīng)刺激肝臟細(xì)胞的增殖，進(jìn)而參與肝再生進(jìn)程（圖1）。

3.2.1 PI3K/Akt信號通路：PI3K/Akt信號通路可被肝組織中的HGF、IGF-1等細(xì)胞因子激活[18，50]，MURATA等發(fā)現(xiàn)，肝切除術(shù)后6 h內(nèi)，血小板增加組小鼠的糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase3β，GSK-3β）被強烈激活，而血小板減少組小鼠的GSK-3β磷酸化降低[17]。GSK-3β的磷酸化可進(jìn)一步誘導(dǎo)肝實質(zhì)細(xì)胞DNA合成，其被認(rèn)為是PI3k/Akt通路重要的下游響應(yīng)分子[51]。因此，血小板可通過PI3k/Akt信號通路影響肝再生進(jìn)程。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肝切除引發(fā)的肝內(nèi)血小板聚集，可使Akt信號通路更早、更強、更持久地激活[22，52]。而肝實質(zhì)細(xì)胞膜表面的血小板衍生生長因子受體α（PDGFRα）缺失，則可導(dǎo)致肝切除術(shù)后早期PI3k/Akt的激活受損，肝再生延遲[53-54]。通過PI3K抑制劑LY294002抑制PI3k/Akt通路激活，也可顯著減弱血小板促進(jìn)肝細(xì)胞增殖的作用[13]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，肝移植術(shù)后，血小板增多組大鼠的肝臟總Akt磷酸化水平明顯升高，并進(jìn)一步對肝移植術(shù)后的肝再生產(chǎn)生影響[24]。上述結(jié)果提示PI3K/Akt通路是血小板促進(jìn)肝再生的重要信號通路之一。

3.2.2 ERK1/2信號通路：ERK1/2信號通路由生長因子激活，參與各類細(xì)胞的生長、增殖與分化。肝切除術(shù)后，ERK1/2信號通路被即刻激活，且其往往與PI3K/Akt通路同時被激活，并在肝再生過程中發(fā)揮重要作用[20，24，55]。體外研究證實，HGF、IGF-1和VEGF是ERK1/2信號通路的強刺激因子，并可促進(jìn)肝實質(zhì)細(xì)胞的增殖，而這些激活因子的產(chǎn)生和分泌均與血小板密切相關(guān)[13]。此外，血小板在肝組織內(nèi)聚集，可誘導(dǎo)LSECs的增殖，并通過活化ERK1/2信號通路誘導(dǎo)LSECs分泌IL-6、VEGF和IGF-1等細(xì)胞因子，進(jìn)一步促進(jìn)肝再生[40]。

3.2.3 IL-6/STAT3信號通路：眾所周知，IL-6/STAT3信號通路是肝再生的重要信號通路之一，激活該通路可以促進(jìn)肝實質(zhì)細(xì)胞生長、增殖并預(yù)防凋亡[56]。IL-6/IL-6受體復(fù)合物（interleukin-6/interleukin-6 receptor，IL-6/IL-6R）與糖蛋白130（glycoprotein 130，Gp130）結(jié)合，可啟動STAT3通路，從而刺激肝細(xì)胞增殖。而IL-6或STAT3敲除的轉(zhuǎn)基因小鼠，在肝切除術(shù)后肝細(xì)胞的增殖被抑制[57-59]。有研究證實，在血小板增多的情況下STAT3可以更早地激活，且其磷酸化水平顯著升高[17-18，22，24]，而特異性的缺失血小板活化受體C-型凝集素受體-2（c-type lectin-like receptor2，CLEC-2）小鼠肝組織中IL-6的表達(dá)和STAT3的磷酸化以及肝再生均受到抑制。上述結(jié)果表明，IL-6/STAT3信號通路在血小板相關(guān)肝再生的生理機制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。同時，近年來IL-6反式信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（interleukin-6transsignaling）在肝再生中的作用受到廣泛關(guān)注[60]。IL-6反式信號是指金屬蛋白酶裂解IL-6R形成可溶性IL-6R（soluble IL-6R，sIL-6R），其能與IL-6結(jié)合并激活Gp130。MODARES等的研究結(jié)果表明，IL-6反式信號而非經(jīng)典信號途徑控制著肝切除術(shù)后的肝再生過程[61]。此外，有研究表明，肝切除術(shù)后，IL-6反式信號通過與生長因子協(xié)同，通過PI3K/Akt依賴機制促進(jìn)肝實質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期[62]。目前，尚無直接證據(jù)表明經(jīng)典的IL-6/STAT3信號通路和IL-6反式信號轉(zhuǎn)導(dǎo)哪一信號在肝再生中占據(jù)主要作用。

3.2.4 HGF/c-Met信號通路：c-Met是肝實質(zhì)細(xì)胞表面與HGF結(jié)合的酪氨酸激酶受體之一，HGF/c-Met信號可激活PI3K，隨后磷酸化Akt，從而促進(jìn)肝實質(zhì)細(xì)胞增殖[50，63]。c-Met的缺失或阻斷HGF/c-Met通路會抑制肝再生[64-65]。c-Met被證實在肝切除術(shù)后1 h內(nèi)被酪氨酸激酶磷酸化并迅速激活。研究表明，血小板數(shù)量增加可使c-Met磷酸化增強，且持續(xù)時間更長[22]。肝實質(zhì)細(xì)胞表面PDGFRα的缺失，可導(dǎo)致肝切除術(shù)后ERK和Akt激活受損，而這一損失可通過EGFR和c-Met的代償性表達(dá)彌補，進(jìn)而維持Akt的活化狀態(tài)，保證部分肝切除小鼠在肝再生中晚期肝實質(zhì)細(xì)胞的正常增殖[53-54]。

3.2.5 TNF-α/NF-κB信號通路：TNF-α是肝再生啟動的關(guān)鍵因子之一。TNF-α刺激NF-κB轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)和G1/S期的轉(zhuǎn)換，參與肝細(xì)胞增殖[66]。有研究顯示，NF-κB在肝切除術(shù)后30 min內(nèi)激活，持續(xù)時間通常不超過4～5 h[67-68]。使用TNF-a抗體、TNF敲除或TNFR1敲除小鼠，肝切除術(shù)后肝再生顯著延遲[59，69-71]。同時，使用NF-κB激活抑制劑，小鼠肝切除術(shù)后肝再生受到抑制[72]。此外，有研究表明，部分肝移植術(shù)后，血小板增多組的大鼠肝臟中NF-κB的磷酸化水平明顯升高[24]。已知Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α是肝臟中TNF-α的重要來源，而血小板與Kupffer細(xì)胞間的相互作用促進(jìn)了TNF-α的釋放。因此，TNF-α/NF-κB通路在血小板促進(jìn)肝細(xì)胞增殖中發(fā)揮著一定的作用。

3.2.6 5-HT/小G蛋白通路：2006年，LESURTEL等首先報道了5-HT對肝再生的促進(jìn)作用，在循環(huán)5-HT缺乏的小鼠體內(nèi)，肝再生延遲，而血小板致密顆粒中存儲的大量5-HT可能是肝再生的關(guān)鍵因素之一[73-74]。研究證實，血小板減少小鼠部分肝切除術(shù)后，在5-HT激動劑的作用下，5-HT直接參與對肝細(xì)胞增殖的誘導(dǎo)，促進(jìn)肝再生。STARLINGER等進(jìn)一步研究證實，由血小板致密顆粒釋放的5-HT，是肝切除術(shù)后肝再生的關(guān)鍵誘因[75-76]。5-HT通過與小G蛋白結(jié)合來調(diào)控下游生理活動，而小G蛋白可與多種下游途徑相連接，包括PI3K/Akt、ERK1/2和IL-6/STAT3等，進(jìn)而促進(jìn)肝再生[77-78]。例如，CHANG等發(fā)現(xiàn)，5-HT通過STAT3信號通路促進(jìn)肝細(xì)胞增殖，通過Akt信號通路影響肝細(xì)胞增殖與凋亡[79]。FANG等的研究結(jié)果顯示，ERK信號通路的激活是5-HT促進(jìn)肝細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期進(jìn)展的重要因素[80]。

3.3 血小板RNA：雖然血小板無核，但血小板中除含有大量細(xì)胞因子外，還含有約8500種編碼RNA（mRNA）和約500種非編碼RNA（microRNAs，miRNA）。血小板可將其內(nèi)含的大量RNA轉(zhuǎn)移至肝實質(zhì)細(xì)胞，通過mRNA的翻譯或非編碼RNA的調(diào)控作用于肝細(xì)胞（圖1）。有研究證實，在小鼠部分肝切除術(shù)后，被肝實質(zhì)細(xì)胞內(nèi)化的血小板可將其RNA轉(zhuǎn)移到肝實質(zhì)細(xì)胞的胞質(zhì)中，這可能是血小板促進(jìn)肝細(xì)胞增殖的又一重要機制[81]。

然而，目前尚缺乏系統(tǒng)深入的研究結(jié)論來明確證實血小板相關(guān)RNA在肝細(xì)胞增殖中的作用。由于研究結(jié)果報道較少，究竟哪些RNA參與了血小板促進(jìn)肝細(xì)胞增殖過程尚未完全清楚。已有相關(guān)研究結(jié)果證實，MiR-21、MiR-23b、MiR-221等可促進(jìn)肝細(xì)胞的增殖，而MiR-33、MiR-378等則可抑制肝細(xì)胞的增殖，而血小板中含有上述miRNA。此外，血小板相關(guān)RNA調(diào)節(jié)肝細(xì)胞增殖的作用最終仍是通過細(xì)胞間相互作用和信號分子傳導(dǎo)等來具體實現(xiàn)的[82-83]。

4 總結(jié)與展望 大量的基礎(chǔ)研究和臨床數(shù)據(jù)提示，通過血小板誘導(dǎo)肝再生可能是針對接受部分肝切除術(shù)、活體肝移植術(shù)等患者的一種新的輔助治療策略。嚴(yán)重肝臟疾病與外周血循環(huán)中血小板的數(shù)量密切相關(guān)：針對符合預(yù)防性輸注適應(yīng)證的病患，如體內(nèi)血小板數(shù)量過低或肝臟手術(shù)前血小板數(shù)量較低等，必須先調(diào)整外周血循環(huán)中血小板的數(shù)量才能進(jìn)一步治療；針對符合治療性輸注適應(yīng)證的病患，如嚴(yán)重肝病導(dǎo)致的血小板功能異常等，必須適時予以血小板治療性輸注，防止出血。因此，有學(xué)者提出嚴(yán)重肝病的“血小板療法”，特別是針對肝切除（移植）術(shù)后并發(fā)肝衰竭、早期同種異體移植物功能障礙等的患者，合理的術(shù)前（中）血小板輸注，除起到了調(diào)節(jié)外周血循環(huán)中血小板數(shù)量與功能的生理作用外，還將充分激活肝細(xì)胞相關(guān)信號通路，增加肝組織中細(xì)胞因子的合成分泌，促進(jìn)肝內(nèi)細(xì)胞增殖，對肝臟組織修復(fù)再生起到重要調(diào)控作用。

通過合理的血小板輸注可達(dá)到減少手術(shù)處置風(fēng)險、增強術(shù)后康復(fù)效果的作用，同時也增加了血栓形成風(fēng)險。因此，血小板輸注在肝再生治療中是一把雙刃劍。在應(yīng)用以血小板輸注為基礎(chǔ)的治療時，還應(yīng)嚴(yán)格考慮合理的輸注策略以盡可能放大有益效果，減少危害可能。近年，血小板衍生物等血小板生物替代技術(shù)得到廣泛應(yīng)用。富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）、富血小板纖維蛋白（platelet rich fibrin，PRF）、血小板裂解液（platelet lysates，PL）等均已在臨床治療或基礎(chǔ)研究領(lǐng)域應(yīng)用。血小板衍生物的應(yīng)用，為在不增加血栓形成風(fēng)險的前提下，通過血小板促進(jìn)肝組織修復(fù)再生提供了新的思路。然而，現(xiàn)階段，血小板衍生物的臨床應(yīng)用主要是自體采集后局部注射。富血小板血漿等在被大范圍應(yīng)用于同種異體臨床輸注前，必須完成可靠的動物實驗和規(guī)范的人群試驗，而這些嚴(yán)格的規(guī)范要求限值了血小板衍生物大規(guī)模臨床應(yīng)用的快速進(jìn)展。

未來，大量深入的研究工作仍需在進(jìn)一步明確血小板及其衍生物與肝再生間的相互作用關(guān)系等方面努力，通過更加深入、系統(tǒng)的基礎(chǔ)實驗和臨床數(shù)據(jù)來支撐“血小板療法”這一新的輔助治療策略，為嚴(yán)重肝臟疾病患者創(chuàng)造更加豐富、有效的臨床救治手段。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突