肺移植圍手術(shù)期輸血管理的研究進(jìn)展*

惠姣潔 梁鋒鳴 陳靜瑜 許紅陽

異體血液制劑輸注在肺移植圍手術(shù)期很常見。輸血相關(guān)不良事件，如輸血相關(guān)急性肺損傷（transfusion-related acute lung injury，TRALI）、循環(huán)負(fù)荷過重、膿毒癥等對(duì)肺移植受者尤其有害，嚴(yán)重影響其預(yù)后[1]。肺移植受者輸血相關(guān)肺部并發(fā)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)很難從原發(fā)性移植物功能障礙（primary graft dysfunction，PGD）[2]的診斷中分離出來，因?yàn)槟壳皣?guó)際心肺移植學(xué)會(huì)對(duì)PGD的定義和分級(jí)沒有考慮輸注血液制劑的數(shù)量，且這兩種綜合征的臨床表現(xiàn)非常相似。由于暴露于供體淋巴細(xì)胞而產(chǎn)生人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）抗體，肺移植受者可能出現(xiàn)輸血相關(guān)的急性/慢性移植物抗宿主反應(yīng)[3]。目前尚未見肺移植圍手術(shù)期輸血相關(guān)指南。本文回顧現(xiàn)有文獻(xiàn)初步探討肺移植圍手術(shù)期異體血液制劑輸注的近期和遠(yuǎn)期影響、輸血增加的危險(xiǎn)因素、止血?jiǎng)┌估w溶藥物和凝血因子的應(yīng)用及目標(biāo)導(dǎo)向的輸血策略之研究進(jìn)展。

1 輸血與PGD/急性肺排斥反應(yīng) PGD[2]是肺移植術(shù)后72小時(shí)內(nèi)發(fā)生的一種嚴(yán)重肺損傷，發(fā)生率為10%～30%，是導(dǎo)致肺移植術(shù)后早期機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)、感染風(fēng)險(xiǎn)增加、重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）過渡時(shí)間延長(zhǎng)、死亡率增加的主要原因。PGD與缺血再灌注損傷、肺泡上皮/毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能障礙、凝血/纖溶功能失調(diào)等多種因素有關(guān)。

圍手術(shù)期大量輸注紅細(xì)胞（red blood cell， RBC）是PGD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2002年～2010年對(duì)美國(guó)10個(gè)中心1 225名肺移植受者進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[4]發(fā)現(xiàn)術(shù)中輸注RBC超過5 U時(shí)PGD的發(fā)生率為34%，且可使重度PGD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加約2倍。肺移植術(shù)前輸注RBC也與PGD及死亡率增加有關(guān)。由HAYES等[5]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)肺移植術(shù)前輸注RBC為受者1年全因死亡率的危險(xiǎn)因素之一。肺移植圍手術(shù)期輸注異體血液制劑尤其RBC與PGD的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。在可能的情況下輸血前應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估、考慮其他選擇。

輸血與PGD關(guān)系的機(jī)制尚不清楚。PGD的病理生理學(xué)表現(xiàn)與其他形式的急性肺損傷相似。急性肺損傷的一個(gè)生物標(biāo)志物是晚期糖基化終末產(chǎn)物的可溶性受體（soluble receptor for advanced glycation end products，sRAGE）[6]。sRAGE是一種廣泛表達(dá)的受體，可結(jié)合促炎分子，大量存在于I型肺泡上皮細(xì)胞中。sRAGE在急性肺損傷時(shí)釋放到肺泡和血液中，是肺泡上皮損傷的一個(gè)可測(cè)量指標(biāo)。2003年～2007年CHRISTIE等[7]對(duì)317例肺移植受者進(jìn)行了多中心的前瞻性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)移植后6～24小時(shí)內(nèi)sRAGE的增加與PGD的發(fā)生有關(guān)。在該研究中，sRAGE水平的升高也與RBC輸注相關(guān)。儲(chǔ)存的RBC表達(dá)sRAGE配體，在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)輸注RBC可增加sRAGE表達(dá)、促發(fā)肺部炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞激活[8]。這一證據(jù)提示輸血與PGD的發(fā)生可能存在關(guān)系，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，針對(duì)受體白細(xì)胞的抗體反應(yīng)也可能有助于PGD的發(fā)展。

2 輸血與慢性肺排斥反應(yīng) 肺移植術(shù)后慢性同種異體肺功能障礙限制了受者的長(zhǎng)期生存。血清HLA抗體水平被用作抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)標(biāo)志，有供者特異性HLA抗體的受者發(fā)生閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）的風(fēng)險(xiǎn)更高，移植后生存質(zhì)量更差[9]。

HLA抗體的產(chǎn)生對(duì)肺移植產(chǎn)生負(fù)面影響，尤其會(huì)增加慢性同種異體移植肺功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。SNYDER等[10]對(duì)441名隨訪10年的肺移植受者進(jìn)行了單中心前瞻性觀察研究，結(jié)果在32%的患者血清中檢測(cè)到HLA抗體，且與BOS及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。在進(jìn)一步分析中，肺移植術(shù)后30天內(nèi)輸注血小板被確定為HLA抗體產(chǎn)生的重要危險(xiǎn)因素。HLA抗體在肺移植受者慢性排斥反應(yīng)過程中發(fā)揮的作用尚不清楚，但確為一個(gè)需要進(jìn)一步研究的危險(xiǎn)因素。

與心臟[11]和肝臟[12]移植類似，輸注血小板被證實(shí)為肺移植術(shù)后短期和長(zhǎng)期死亡率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ZALUNARDO等[13]發(fā)現(xiàn)接受血小板輸注的肺移植受者術(shù)后早期死亡率增加。ONG等[14]對(duì)311例雙肺移植受者進(jìn)行的單中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)輸注RBC與新鮮冰凍血漿（fresh frozen plasma，F(xiàn)FP）對(duì)1年死亡率沒有影響，而輸注血小板超過1個(gè)單位會(huì)使1年死亡率增加2.3倍。除激活凝血系統(tǒng)外，血小板促進(jìn)白細(xì)胞在炎癥血管部位的招募和結(jié)合、激活炎癥介質(zhì)的釋放。STERNBERG等[15]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)與非移植的開胸手術(shù)相比，肺移植受者血中可溶性CD40配體和可溶性P選擇素（血小板活化的兩種標(biāo)記物）顯著升高，提示血小板活化參與了肺缺血再灌注后的早期炎癥過程。此外，在所有血液制劑中，血小板最易受到細(xì)菌或病毒污染，這在一定程度上可能導(dǎo)致免疫功能處于抑制狀態(tài)的受者死亡率增加。

其他血液制劑包括RBC、FFP和冷沉淀對(duì)慢性肺排斥反應(yīng)的影響尚不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)接受大量RBC（定義為＞10 U）輸注的肺移植受者30和90天死亡率明顯增加[16]。WEBER等[17]對(duì)134名肺移植受者進(jìn)行的一項(xiàng)單中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)輸注RBC超過4 U與1年死亡率增加有關(guān)。而MASON等[18]對(duì)肺移植術(shù)后慢性貧血的受者進(jìn)行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)慢性肺排斥反應(yīng)可能通過術(shù)后間斷輸注RBC而減弱。一項(xiàng)對(duì)342例原發(fā)性肺移植受者的回顧性研究[19]在1年內(nèi)連續(xù)多個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行肺組織活檢，發(fā)現(xiàn)輸注RBC增多與組織排斥反應(yīng)級(jí)別降低相關(guān)，這被歸因于巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的輸血相關(guān)免疫調(diào)節(jié)（transfusion-related immunomodulation， TRIM）的免疫抑制。

3 肺移植圍手術(shù)期輸血需求增加的危險(xiǎn)因素 肺移植圍手術(shù)期輸血需求增加的危險(xiǎn)因素主要包括兩類[1，20-21]。手術(shù)相關(guān)因素包括雙肺移植、機(jī)械循環(huán)輔助、體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）時(shí)間長(zhǎng)、二次手術(shù)等，患者相關(guān)因素包括既往開胸手術(shù)史、胸膜廣泛粘連、高齡、囊性纖維化、艾森曼格綜合征、術(shù)前貧血、凝血功能不全、慢性炎癥或感染，及合并其他內(nèi)科疾病如嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓等。慢性貧血在肺移植圍手術(shù)期很常見[18]。導(dǎo)致肺移植受者慢性貧血的因素包括重復(fù)采血、慢性疾病性貧血、服用類固醇導(dǎo)致的胃炎、缺鐵、病毒感染和免疫抑制劑的骨髓抑制作用等。其他肺部疾病如淋巴管平滑肌瘤病、支氣管擴(kuò)張和囊性纖維化也與圍手術(shù)期輸血需求增加有關(guān)[21]。有艾森曼格綜合征病史的患者輸血需求也高得多[1]，可能是由于肺動(dòng)脈高壓及先前手術(shù)留下的疤痕等所致。

與單肺移植相比，雙肺移植的RBC和FFP輸血需求增加約5倍，可能是由于手術(shù)復(fù)雜性增加及CPB和體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）的使用[1]。CPB通過多種機(jī)制引起凝血功能障礙，包括稀釋、肝素化、凝血因子激活、血小板脫顆粒、體外管路刺激纖溶等[22]。出血是ECMO的常見并發(fā)癥，血液與ECMO管路的接觸影響凝血級(jí)聯(lián)、血小板功能和纖溶，導(dǎo)致凝血功能障礙[23]。ECMO也需要肝素化，盡管靶向激活凝血時(shí)間通常沒有CPB高。

最近一項(xiàng)薈萃分析[24]對(duì)7項(xiàng)回顧性觀察性研究共計(jì)785例肺移植受者進(jìn)行了ECMO和CPB的比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期接受ECMO輔助的受者出血率和術(shù)中輸血率較低。與CPB相比，ECMO的其他優(yōu)勢(shì)包括降低PGD及需要血液凈化的急性腎損傷發(fā)生率、減少氣管切開比例、縮短住院時(shí)間等。HOECHTER等[25]在2017年進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析也發(fā)現(xiàn)ECMO在減少術(shù)中RBC、FFP和血小板輸注需求方面具有優(yōu)勢(shì)，但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。迄今未見隨機(jī)對(duì)照研究或大型多中心研究比較ECMO和CPB在影響肺移植輸血需求方面的差異。

4 抗纖溶藥物和凝血因子的使用 抗纖溶藥物包括絲氨酸蛋白酶抑制劑、抑肽酶和賴氨酸類似物，如氨基己酸和氨甲環(huán)酸。這些藥物已被證實(shí)可減少心臟外科手術(shù)中失血量和術(shù)后引流量，降低異體血液制劑的輸注需求[26]。BALSARA等[27]對(duì)215名雙肺移植患者進(jìn)行了為期6年的研究發(fā)現(xiàn)接受抑肽酶治療的受者RBC、FFP及血液制劑總輸注量均顯著下降。HERRINGTON等[28]對(duì)肺移植PGD患者進(jìn)行的單中心前瞻性隨機(jī)研究也發(fā)現(xiàn)接受抑肽酶治療后輸血需求下降的趨勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由于發(fā)表的關(guān)于抑肽酶引起的腎毒性的擔(dān)憂，該研究提前終止。針對(duì)氨基己酸或氨甲環(huán)酸對(duì)肺移植輸血需求影響的研究較少，盡管這些藥物在心臟外科、肝臟移植等手術(shù)中已確定與輸血需求減少有關(guān)[29]。

重組活化因子Ⅶ（rFⅦa）是一種依賴維生素K的糖蛋白，與FFP源性因子Ⅶ具有結(jié)構(gòu)相似的氨基酸序列，為劑量依賴的強(qiáng)效止血?jiǎng)?，常用于手術(shù)、創(chuàng)傷或肝臟疾病中的大出血[30]。使用rFⅦa與動(dòng)脈血栓栓塞事件（如卒中和心肌梗死）的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。另外由于泵血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，需要機(jī)械循環(huán)輔助的患者使用該藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。BHASKAR等[31]針對(duì)肺移植受者進(jìn)行的一項(xiàng)小型單中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)rFⅦa可逆轉(zhuǎn)手術(shù)時(shí)肝素化出現(xiàn)的出血失控和在ICU出現(xiàn)的術(shù)后出血，使用rFⅦa與總失血量和血液制劑輸注量顯著減少相關(guān)。重要的是，此研究給予rFⅦa治療時(shí)沒有患者接受機(jī)械循環(huán)輔助，1年生存率為95%，并且沒有因使用rFⅦa而導(dǎo)致的死亡。

凝血酶原復(fù)合物濃縮物（prothrombin complex concentrates，PCCs）是從FFP中提取的止血?jiǎng)?，最初為治療血友病B而開發(fā)，包括3因子PCC（Ⅱ，Ⅸ，Ⅹ）和4因子PCC（Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ）[32]。4因子PCC含有未激活的維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，也可用于華法林過量的緊急逆轉(zhuǎn)，并已證明在心臟移植中有效[33]。PCCs與FFP相比有如下優(yōu)點(diǎn)：可縮短超治療性INR的糾正時(shí)間、不存在TRALI等輸血反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)、因其容量小可更快地給藥、減輕液體負(fù)荷等。同樣，在患者接受機(jī)械循環(huán)輔助時(shí)需謹(jǐn)慎使用該類藥物，因其可能帶來血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。雖證據(jù)有限，但3因子和4因子PCC在圍手術(shù)期嚴(yán)重出血及原位肝移植凝血功能障礙中的療效已有研究證實(shí)[34]。迄今未見針對(duì)PCCs在肺移植圍手術(shù)期出血的研究。

5 目標(biāo)導(dǎo)向的輸血策略 肺移植圍手術(shù)期目標(biāo)導(dǎo)向輸血策略的管理方法包括即時(shí)凝血功能檢測(cè)（point-of-care coagulation testing，POCCT）如使用血栓彈力檢測(cè)儀（rotational thromboelastometry，ROTEM），使用止血藥物（如抗纖溶藥物）和自體血液回輸系統(tǒng)以減少血液丟失等[35]。應(yīng)盡量避免CPB和ECMO的使用及其肝素化，這對(duì)減少圍手術(shù)期中獲得性凝血功能障礙和失血同樣重要。

基于POCCT的輸血策略已成功減少了CPB心臟手術(shù)的總失血量和輸血需求[36]，這種方法對(duì)CPB肺移植同樣可能有益。迄今僅見少量關(guān)于肺移植中使用基于POCCT的輸血策略的研究。SMITH等[35]進(jìn)行的一項(xiàng)單中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)引入POCCT和目標(biāo)定向輸血算法（包括抗纖溶藥物使用，基于ROTEM和血小板聚集測(cè)定及血紅蛋白、溫度、pH值和鈣的目標(biāo)定向治療）后雙肺移植手術(shù)受者異體血液制劑（包括RBC、FFP和血小板）輸注數(shù)量及治療費(fèi)用明顯減少。在另一項(xiàng)病例對(duì)照研究中，PARTOVI等[37]描述了對(duì)2例無法接受同種異體血液制劑的受者進(jìn)行無輸血單肺移植的方法，包括通過使用促RBC生成素和補(bǔ)充B12/鐵來優(yōu)化術(shù)前血紅蛋白水平，避免術(shù)中使用CPB/ECMO，并在術(shù)中利用自體血液回輸系統(tǒng)。術(shù)后策略包括限制抽血，鼓勵(lì)早期吸氧和靜脈輸液復(fù)蘇及避免使用抗血小板/抗凝藥物。將這2例受者與10例對(duì)照組的單肺移植受者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)其術(shù)后血紅蛋白水平升高，無不良事件發(fā)生。

6 結(jié)語 異體血液制劑尤其是大容量RBC和血小板輸注與肺移植受者PGD和死亡率相關(guān)。大量輸血可能是疾病嚴(yán)重程度和總體風(fēng)險(xiǎn)增加的標(biāo)志。盡管輸血與較差預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)是明確的，但僅通過回顧性和觀察性研究設(shè)計(jì)，不能將預(yù)后差都?xì)w因于輸血。輸血的需要與肺移植手術(shù)的復(fù)雜性、機(jī)械循環(huán)輔助的使用、全身抗凝需要、術(shù)后恢復(fù)困難等交織在一起。未來需要更大規(guī)模的多中心研究更深入地探索肺移植圍手術(shù)期異體血液制劑輸注的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及實(shí)踐模式，并了解每種血液成分如何影響肺移植受者的近期和遠(yuǎn)期預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突