胎糞污染羊水新生兒發(fā)生重度胎糞吸入綜合征的臨床特征及預(yù)警因素分析

何曉光 李金鳳 徐鳳丹 謝浩強(qiáng) 黃天麗

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬東莞兒童醫(yī)院新生兒科，廣東東莞 523325）

胎糞污染羊水（meconium-stained amniotic fluid，MSAF）是一種胎兒存在危險(xiǎn)的警示信號(hào)，常常與不良的圍生期結(jié)局相關(guān)［1］。據(jù)估計(jì)，在所有分娩中，約8%～25%的羊水被發(fā)現(xiàn)含有胎糞，其中大約3%～12%的MSAF新生兒出現(xiàn)胎糞吸入綜合征（meconium aspiration syndrome，MAS）［2］。新生兒復(fù)蘇技術(shù)的進(jìn)步降低了MAS的總體發(fā)生率，但嚴(yán)重程度并沒(méi)有顯著下降，重度MAS仍然是足月新生兒致病和死亡的主要原因之一［3-4］。

MAS的病因復(fù)雜，相關(guān)因素包括胎兒窘迫、胎心率不穩(wěn)定、緊急剖宮產(chǎn)、Apgar評(píng)分低、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等［5］。少量的研究提示初產(chǎn)婦、新生兒出生體重＞第90百分位數(shù)、臍動(dòng)脈血?dú)夥治鰌H＜7.20等與重度MAS的發(fā)生相關(guān)［6-7］。目前MSAF新生兒發(fā)生MAS的病理生理機(jī)制未完全明確，相關(guān)致病因素包括氣道阻塞、炎癥、肺表面活性物質(zhì)失活等。有研究顯示，胎糞暴露的時(shí)間、數(shù)量、性狀與MAS的發(fā)生和嚴(yán)重程度缺乏必然聯(lián)系，胎兒娩出后的氣管插管和胎糞吸引并不能預(yù)防所有MAS、特別是重度MAS的發(fā)生［8］，推測(cè)MAS并不全是由于分娩過(guò)程誤吸胎糞導(dǎo)致，其他重要的上游因素也參與了其中的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程，比如宮內(nèi)窘迫、炎癥和感染等，尤其是重度MAS［9-10］。

目前基于臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征的MAS診斷方法未能及時(shí)提供足夠的信息來(lái)判斷嚴(yán)重呼吸衰竭的發(fā)生，因此重度MAS的診斷和治療仍然充滿挑戰(zhàn)［7，11］。本研究回顧性分析295例MSAF患兒的臨床資料，分析母親和新生兒臨床因素的差異，探討MSAF新生兒發(fā)生重度MAS的臨床特征及預(yù)警指標(biāo)，以早期識(shí)別高危兒。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2018年1月至2019年12月入住廣東醫(yī)科大學(xué)附屬東莞兒童醫(yī)院新生兒科的Ⅲ°MSAF新生兒295例的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：本院產(chǎn)科出生，Ⅲ°MSAF，單胎，胎齡＞37周。Ⅲ°MSAF的診斷標(biāo)準(zhǔn)：羊水呈現(xiàn)棕黃色黏稠狀且量少，有顆粒狀胎糞，甚至臍帶及胎兒出現(xiàn)糞染［12］。排除標(biāo)準(zhǔn)：患先天性遺傳代謝性疾病或染色體病或先天畸形者。

根據(jù)病情嚴(yán)重程度分為無(wú)MAS組、輕度/中度MAS組和重度MAS組，MAS臨床診斷依據(jù)《實(shí)用新生兒學(xué)》第5版［13］，包括臨床表現(xiàn)及胸片結(jié)果。MAS嚴(yán)重程度判斷依據(jù)參考文獻(xiàn)［14］，即輕度：吸氧濃度＜40%，時(shí)間＜48 h；中度：吸氧濃度＞40%，時(shí)間＞48 h，無(wú)氣漏；重度：需機(jī)械通氣＞48 h，常伴持續(xù)肺動(dòng)脈高壓。機(jī)械通氣治療策略參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組制定的《新生兒機(jī)械通氣常規(guī)》［15］，有創(chuàng)通氣模式初始為同步間歇指令通氣，無(wú)創(chuàng)呼吸支持模式為鼻塞式持續(xù)氣道正壓通氣。

1.2 臨床資料收集

收集的臨床資料包括：（1）母親因素：年齡、是否羊水過(guò)少（羊水指數(shù)＜5）、產(chǎn)前發(fā)熱≥38℃；（2）新生兒因素：入院年齡、胎齡、出生體重、出生方式、5 min Apgar評(píng)分、胎盤(pán)病理檢查（臍帶炎、絨毛膜羊膜炎）、出生是否有活力、是否行胎糞吸引術(shù)，臍動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果（乳酸水平、pH值、BE值），出生1 h時(shí)動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果（乳酸水平、pH值、BE值）及外周血白細(xì)胞（white blood cells，WBC）計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）和白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，3組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，3組間比較采用Kruskal-Wallis one-way ANOVA（k samples）檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用All pairwise檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，多組間比較采用χ2檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用卡方分割法。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)價(jià)臍動(dòng)脈血乳酸水平、出生1 h時(shí)外周血IL-6水平預(yù)測(cè)患兒發(fā)生重度MAS的效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；采用All pairwise和卡方分割法行組間兩兩比較時(shí)，P＜0.017為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患兒一般臨床資料

本研究共納入295例MSAF新生兒，32.5%發(fā)生MAS（96/295），其中輕度/中度MAS占80%（77/96），重度MAS占20%（19/96）。兩兩比較結(jié)果顯示：輕度/中度MAS組男性構(gòu)成比高于無(wú)MAS組（P＜0.017）；重度MAS組5 min Apgar評(píng)分低于輕度/中度MAS組及無(wú)MAS組（P＜0.05）；輕度/中度MAS組羊水過(guò)少發(fā)生率高于無(wú)MAS組（P＜0.017）；重度MAS組住院時(shí)間明顯長(zhǎng)于輕度/中度MAS組及無(wú)MAS組，輕度/中度MAS組住院時(shí)間長(zhǎng)于無(wú)MAS組（P＜0.05）；3組患兒胎齡、出生體重、剖宮產(chǎn)率、入院年齡、母親年齡、母親產(chǎn)前發(fā)熱情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組患兒均無(wú)死亡病例。見(jiàn)表1。

表1 各組患兒一般臨床資料比較

2.2 各組患兒實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

兩兩比較結(jié)果顯示：輕度/中度MAS組臍動(dòng)脈血BE值低于無(wú)MAS組（P＜0.017）；重度MAS組臍動(dòng)脈血乳酸水平高于輕度/中度MAS組及無(wú)MAS組（P＜0.05）；重度MAS組和輕度/中度MAS組生后1 h動(dòng)脈血pH值均低于無(wú)MAS組（P＜0.05）；重度MAS組生后1 h動(dòng)脈血BE值低于無(wú)MAS組（P＜0.017）；重度MAS組生后1 h動(dòng)脈血乳酸值高于輕度/中度MAS組及無(wú)MAS組（P＜0.05），輕度/中度MAS組生后1 h動(dòng)脈血乳酸值高于無(wú)MAS組（P＜0.05）；重度MAS組生后1 h外周血IL-6水平（P＜0.017）和WBC計(jì)數(shù)（P＜0.05）均高于無(wú)MAS組；輕度/中度MAS組臍帶炎發(fā)生率高于無(wú)MAS組（P＜0.017）。見(jiàn)表2。

表2 各組患兒實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

表2（續(xù)）

2.3 重度MAS診斷價(jià)值分析

根據(jù)上述單因素分析結(jié)果，納入臍動(dòng)脈血BE值、乳酸水平及生后1 h動(dòng)脈血pH值、BE值、乳酸水平、IL-6水平、WBC計(jì)數(shù)共7個(gè)指標(biāo)，應(yīng)用ROC曲線評(píng)價(jià)上述指標(biāo)預(yù)測(cè)患兒發(fā)生重度MAS的效能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)臍動(dòng)脈血BE值、乳酸水平及生后1 h動(dòng)脈血乳酸水平、外周血IL-6水平對(duì)重度MAS的診斷有預(yù)測(cè)價(jià)值（P＜0.05）。見(jiàn)表3和圖1。

表3 ROC曲線評(píng)價(jià)相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)預(yù)測(cè)患兒發(fā)生重度MAS的效能

2.4 重度MAS多因素logistic回歸分析

根據(jù)單因素分析結(jié)果，以是否發(fā)生重度MAS為因變量，以臍動(dòng)脈血BE值、乳酸水平及生后1 h動(dòng)脈血pH值、BE值、乳酸水平、IL-6水平、WBC計(jì)數(shù)為自變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果提示生后1 h外周血IL-6水平＞39.02 pg/mL及生后1 h外周血WBC計(jì)數(shù)＞30.345×109/L與發(fā)生重度MAS相關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 重度MAS多因素logistic回歸分析

圖1診斷重度MAS的ROC曲線分析

2.5 各組患兒出生復(fù)蘇和復(fù)蘇后呼吸支持情況比較

295例MSAF新生兒中，無(wú)活力患兒占24.1%（71/295），其中82%（58/71）行氣管插管胎糞吸引，33%（19/58）的新生兒吸出多于1 mL黏稠胎糞。其中重度MAS組38%（5/13）吸出多于1 mL黏稠胎糞，輕度/中度MAS組44%（12/27）吸出多于1 mL黏稠胎糞，無(wú)MAS組11%（2/18）吸出多于1 mL黏稠胎糞。

兩兩比較顯示：重度MAS組患兒出生時(shí)無(wú)活力發(fā)生率及行胎糞吸引術(shù)的比例高于輕度/中度MAS組及無(wú)MAS組（P＜0.017），輕度/中度MAS組患兒出生時(shí)無(wú)活力發(fā)生率及行胎糞吸引術(shù)的比例高于無(wú)MAS組（P＜0.017）。

19例重度MAS患兒中，有6例經(jīng)無(wú)創(chuàng)呼吸支持失敗24 h內(nèi)改有創(chuàng)通氣，其中4例是在12 h內(nèi)無(wú)創(chuàng)呼吸支持失敗改有創(chuàng)通氣；有4例在機(jī)械通氣過(guò)程中使用了高頻振蕩通氣模式。77例輕度/中度MAS患兒中，有6例無(wú)創(chuàng)呼吸支持失敗24 h內(nèi)改有創(chuàng)通氣，其中3例是在12 h內(nèi)無(wú)創(chuàng)呼吸支持失敗改有創(chuàng)通氣。見(jiàn)表5。

表5 各組患兒出生復(fù)蘇和呼吸支持方案比較 ［n（%）］

3 討論

MAS反映了MSAF新生兒的一系列疾病，從輕微的呼吸急促到嚴(yán)重的呼吸窘迫，以及休克、心肌功能障礙和肺動(dòng)脈高壓等多種并發(fā)癥［16］。本研究表明住院Ⅲ°MASF新生兒中有32.5%發(fā)生MAS，其中重度MAS占20%，輕度/中度MAS占80%，28%的MAS患兒需要有創(chuàng)機(jī)械通氣；大部分重度MAS患兒在出生早期即發(fā)生嚴(yán)重呼吸窘迫，而輕度/中度MAS患兒很少進(jìn)展到重度MAS。

早期識(shí)別MAS、尤其是重度MAS，至今尚未有統(tǒng)一和準(zhǔn)確的指標(biāo)，Mazouri等［17］的研究表明，臍血乳酸水平升高（＞4.1 mmol/L）可有效判斷MAS的嚴(yán)重程度。有學(xué)者［18-19］認(rèn)為重度MAS與輕度/中度MAS相比有明顯的病理生理學(xué)差異，重度MAS可能并不全是輕度/中度MAS的線性延伸加重，故本研究在探討MSAF新生兒發(fā)生重度MAS的高危因素時(shí)，對(duì)輕度/中度MAS的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示，5 min Apgar評(píng)分和臍動(dòng)脈血乳酸水平在輕度/中度MAS組和無(wú)MAS組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在重度MAS組和輕度/中度MAS組、重度MAS組和無(wú)MAS組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示5 min的低Apgar評(píng)分和臍動(dòng)脈血高乳酸水平與重度MAS的發(fā)生相關(guān)，但與輕度/中度MAS的發(fā)生無(wú)關(guān)。我們同時(shí)比較了3組患兒生后1 h動(dòng)脈血?dú)鈖H值和乳酸水平，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示生后1 h動(dòng)脈血低pH值、高乳酸水平與MAS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度相關(guān)。臍血中的乳酸主要來(lái)自于胎兒，受母體和胎盤(pán)影響因素小，臍血乳酸水平升高提示胎兒窒息缺氧［20］，說(shuō)明胎兒宮內(nèi)窘迫等上游因素參與了MAS的發(fā)生，尤其是重度MAS。

既往有學(xué)者報(bào)道了宮內(nèi)炎癥與MAS的病理生理機(jī)制存在相關(guān)性［21-22］，IL-6作為一種多效性細(xì)胞因子，參與炎癥、感染、代謝等過(guò)程的調(diào)節(jié)［23］，胎兒臍血IL-6＞11 pg/mL作為診斷胎兒炎癥反應(yīng)綜合征的主要指標(biāo)被廣泛應(yīng)用［24］。本研究對(duì)比了3組患兒生后1 h外周血IL-6的數(shù)據(jù)，輕度/中度MAS組和無(wú)MAS組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但重度MAS組和輕度/中度MAS組、重度MAS組和無(wú)MAS組的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中重度MAS新生兒生后1 h外周血IL-6中位水平為117.2（50.8，359.6）pg/mL，遠(yuǎn)高于足月健康新生兒出生時(shí)的水平［1.69（95%CI：1.28～2.23）pg/mL］［25］，提示出生早期外周血IL-6水平升高與重度MAS的發(fā)生顯著相關(guān)。ROC曲線及多因素logistic回歸分析提示生后1 h外周血IL-6水平＞39.02 pg/mL及生后1 h外周血WBC計(jì)數(shù)＞30.345×109/L為重度MAS發(fā)生的預(yù)警指標(biāo)。

MAS曾經(jīng)被認(rèn)為是產(chǎn)后事件，在胎兒娩出后呼吸時(shí)發(fā)生胎糞誤吸，但有研究發(fā)現(xiàn)，部分MAS患兒沒(méi)有產(chǎn)時(shí)誤吸胎糞的證據(jù)，甚至出生后48 h內(nèi)因重度MAS死亡的病例尸檢時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)氣道或肺泡組織存在大量胎糞的組織學(xué)證據(jù)［3，26］。Viraraghavan等［9］對(duì)出生無(wú)活力MSAF新生兒760例進(jìn)行選擇性氣管插管抽吸，發(fā)現(xiàn)46%的新生兒從氣管導(dǎo)管吸出的胎糞量微不足道，僅14.4%的新生兒從氣管吸出大量胎糞。自2015年國(guó)際復(fù)蘇聯(lián)絡(luò)委員會(huì)不再推薦MSAF時(shí)常規(guī)氣管內(nèi)吸引胎糞（無(wú)論有無(wú)活力），國(guó)內(nèi)外許多研究對(duì)比了復(fù)蘇策略改變前后病人的結(jié)局變化，但結(jié)果迥異［27-28］，目前國(guó)內(nèi)指南仍然建議對(duì)出生無(wú)活力MSAF新生兒進(jìn)行氣管插管行胎糞吸引［29］。本研究表明MSAF新生兒出生無(wú)活力發(fā)生MAS風(fēng)險(xiǎn)增加，但同時(shí)也提示出生無(wú)活力新生兒行胎糞吸引術(shù)不能完全阻止重度和輕度/中度MAS的發(fā)生發(fā)展，同樣，出生無(wú)活力新生兒未行胎糞吸引術(shù)也不一定會(huì)發(fā)生MAS。

本研究不足之處：本研究納入病例全部是出生Ⅲ°MSAF新生兒，沒(méi)有分析不同程度MSAF在MAS發(fā)生發(fā)展中的作用；另外，我們沒(méi)有納入研究期間全部產(chǎn)科分娩的MSAF新生兒，僅是納入新生兒科收治的MSAF患者，故本研究中MSAF新生兒發(fā)生MAS的比例可能被高估，不能代表MSAF新生兒并發(fā)MAS的實(shí)際發(fā)生率。本院出生的重度MAS病例較少，鑒于外院轉(zhuǎn)診的MAS患兒在產(chǎn)房復(fù)蘇和早期管理方案中的差異，這部分患兒沒(méi)有納入分析，下一步需要更大量的病例進(jìn)行研究。

綜上所述，重度MAS的發(fā)生不全是由于嚴(yán)重胎糞吸入導(dǎo)致，也不全是輕度/中度MAS的延伸加重，慢性宮內(nèi)缺氧、炎癥等產(chǎn)前因素可能與重度MAS的發(fā)生相關(guān)。臍動(dòng)脈血高乳酸水平和生后1 h外周血IL-6水平升高與重度MAS的發(fā)生相關(guān)；生后1 h外周血IL-6水平＞39.02 pg/mL及生后1 h外周血WBC計(jì)數(shù)＞30.345×109/L可作為重度MAS發(fā)病的預(yù)警指標(biāo)。