極早產(chǎn)兒住院期間死亡的列線圖預測模型的建立

決珍珍 宋娟 周竹葉 李文冬 岳宇陽 徐發(fā)林

（鄭州大學第三附屬醫(yī)院新生兒科/河南省小兒腦損傷重點實驗室/

河南省兒科疾病臨床醫(yī)學研究中心/鄭州大學先進醫(yī)學研究中心，河南鄭州 450052）

早產(chǎn)是重要的全球性健康問題，是新生兒死亡的主要原因，預防早產(chǎn)及合理管理早產(chǎn)兒是產(chǎn)科及新生兒科醫(yī)生共同面臨的挑戰(zhàn)［1］。隨著機械通氣支持技術的進步及對肺發(fā)育不成熟治療技術的提升，早產(chǎn)兒的存活率顯著提高，但仍有一定的病死率和嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率［2-3］。早產(chǎn)并發(fā)癥是早產(chǎn)兒近期不良結局的主要原因，而存活下來的早產(chǎn)兒在遠期也更容易合并生長發(fā)育問題及神經(jīng)系統(tǒng)等方面的問題，而極早產(chǎn)兒死亡、并發(fā)癥及不良神經(jīng)結局的發(fā)生率更高［4］。列線圖（nomogram）是一種可視化的統(tǒng)計模型，根據(jù)篩選的預測指標在預測模型中所占比重來計算發(fā)生某種風險評分，并得出相關臨床事件發(fā)生概率的大小，方便臨床醫(yī)生對疾病進行識別與處理［5］。我國早產(chǎn)兒的管理及救治水平與發(fā)達國家相比仍有一定差距，早產(chǎn)兒轉歸及長期預后也存在差異。本研究通過回顧性分析住院期間死亡與存活極早產(chǎn)兒的臨床特征，分析不同因素對早產(chǎn)兒結局的影響，并通過篩選出的影響因素繪制極早產(chǎn)兒住院期間死亡風險列線圖模型，為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月1日至2019年12月30日在鄭州大學第三附屬醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護室住院的早產(chǎn)兒作為研究對象。其納入標準為：（1）胎齡＜32周；（2）出生后7 d內在鄭州大學第三附屬醫(yī)院新生兒病房住院。排除標準為：（1）胎兒信息不完整；（2）孕母信息不完整；（3）患新生兒遺傳代謝性疾病。該研究已獲鄭州大學第三附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批準號：2022-064-01）及患兒家屬的知情同意。

1.2 資料收集

（1）圍生期基本信息：孕母產(chǎn)前糖皮質激素使用、分娩方式、是否合并妊娠高血壓綜合征、是否多胎妊娠，以及是否有宮內窘迫、胎盤早剝、絨毛膜羊膜炎；（2）一般資料：性別、胎齡、出生體重、是否小于胎齡兒、機械通氣情況、是否使用肺泡表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）；（3）住院期間并發(fā)癥：低血糖、重度窒息、Ⅲ～Ⅳ級呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）、敗血癥、Ⅲ期壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）、中重度支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、重度腦室內出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、腦室周圍白質軟化（periventricular leukomalacia，PVL）；（4）住院轉歸情況。

1.3 相關研究指標定義

產(chǎn)科疾病是產(chǎn)科醫(yī)師依據(jù)第4版《實用婦產(chǎn)科學》［6］進行的疾病診斷。早產(chǎn)兒的并發(fā)癥是指住院期間出現(xiàn)的疾病。新生兒敗血癥的診斷標準參考《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識（2019年版）》［7］，確診需要滿足血培養(yǎng)或腦脊液培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)致病細菌。臨床敗血癥的診斷要求有臨床異常表現(xiàn)的情況下滿足下列條件中任何一項：（1）血液非特異性檢查≥2項陽性；（2）腦脊液檢查呈化膿性腦膜炎改變。根據(jù)發(fā)生敗血癥的日齡，生后72 h內發(fā)生的為早發(fā)型敗血癥（early-onset sepsis，EOS），超過72 h發(fā)生的為晚發(fā)型敗血癥（lateonset sepsis，LOS）。中重度BPD的診斷標準參考2018年美國國立兒童健康與人類發(fā)育研究所提出的定義與分度標準［8］。其余住院期間并發(fā)癥的診斷標準均參照第5版《實用新生兒學》［9］。

1.4 研究對象分組

為建立和驗證預測模型，對符合條件的極早產(chǎn)兒根據(jù)7∶3的比率，使用SPSS 22.0隨機分為訓練隊列和驗證隊列。訓練隊列用于分析死亡的影響因素及建立列線圖模型，驗證隊列用于內部驗證。根據(jù)患兒住院期間預后分為存活組和死亡組。存活患兒包括治愈出院或好轉出院；死亡患兒包括醫(yī)院內救治無效死亡、放棄治療后醫(yī)院內死亡或出院時病情不穩(wěn)定放棄治療后死亡。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對所有變量進行單因素logistic回歸分析，選取P＜0.05的因素納入多因素logistic回歸分析，采用LR向后法并根據(jù)赤池信息量準則（Akaike information criterion，AIC）選取最佳擬合模型，使用Stata 15.0繪制列線圖。依靠區(qū)分度、校準度和臨床凈收益3個方面評估預測模型，以受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）評估區(qū)分度；校準曲線和Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗評估校準度；決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評估臨床有效性。

2 結果

2.1 一般資料

共納入1 714例早產(chǎn)兒。使用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件按照7∶3的比率隨機分為訓練隊列（n=1 179）和驗證隊列（n=535）。訓練隊列中存活患兒999例，死亡患兒180例；驗證隊列中存活患兒455例，死亡患兒80例。訓練隊列和驗證隊列中極早產(chǎn)兒的一般情況、母孕期資料、住院期間資料及死亡情況在兩組間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 訓練隊列與驗證隊列一般資料比較 ［n（%）］

2.2 影響極早產(chǎn)兒住院期間死亡的單因素分析

單因素logistic回歸分析顯示，胎齡＜28周、出生體重＜1 000 g、重度窒息、剖宮產(chǎn)、孕母產(chǎn)前使用糖皮質激素、機械通氣、Ⅲ～Ⅳ級RDS、中重度BPD、重度IVH和敗血癥與極早產(chǎn)兒住院期間死亡風險相關（P＜0.05），見表2。

表2 極早產(chǎn)兒住院期間死亡影響因素的單因素logistic回歸分析 ［n（%）］

2.3 影響極早產(chǎn)兒住院期間死亡的多因素分析

選擇單因素分析有統(tǒng)計學意義的變量進行LR向后逐步回歸分析，并根據(jù)AIC最小原則，建立了回歸模型。進入該模型的變量包括：胎齡＜28周、出生體重＜1 000 g、孕母產(chǎn)前使用糖皮質激素、剖宮產(chǎn)、重度窒息、Ⅲ～Ⅳ級RDS、重度IVH、敗血癥，見表3。

表3 極早產(chǎn)兒住院期間死亡影響因素的多因素logistic回歸分析

2.4 極早產(chǎn)兒住院期間死亡風險的列線圖的構建

根據(jù)以上多因素分析確定的影響因素繪制列線圖（圖1）。根據(jù)變量是否進行賦分，每個變量兩個賦值點分別對應“0分”或“得分”，將各變量的得分相加，得到總分，即可得出極早產(chǎn)兒死亡的預測概率。例如某早產(chǎn)兒：若胎齡26周，得分為5分；出生體重900 g，得10分；剖宮產(chǎn)出生，得0分；無重度窒息，得0分；Ⅲ級IVH，得8分；Ⅱ級RDS，得0分；母產(chǎn)前使用糖皮質激素，得0分；住院期間未患敗血癥，得0分。則這個早產(chǎn)兒合計總分為23分，根據(jù)列線圖（圖1）總分23分對應的死亡概率在0.5～0.6之間，可預測該早產(chǎn)兒住院期間死亡概率在50%～60%之間。

圖1 極早產(chǎn)兒住院期間死亡風險的預測模型列線圖

2.5 預測模型的驗證

利用ROC曲線和Hosmer-Lemeshow檢驗對模型驗證，訓練隊列和驗證隊列均對列線圖模型進行驗證，訓練隊列中列線圖預測模型預測極早產(chǎn)兒住院期間死亡發(fā)生的AUC為0.790（95%CI：0.751～0.828），驗證隊列中列線圖預測模型預測的AUC為0.808（95%CI：0.754～0.861），提示模型鑒別能力良好，見圖2。同時，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗顯示出較好的擬合度（訓練隊列P=0.204；驗證隊列P=0.475），其模型擬合曲線與訓練隊列和驗證隊列數(shù)據(jù)中的理想曲線之間的差異均無統(tǒng)計學意義，表明該模型預測概率與實際概率基本一致，具有較好準確性，見圖3。

圖2 極早產(chǎn)兒住院期間死亡的ROC曲線

圖3 預測模型的校準曲線

2.6 預測模型的臨床適用度

利用DCA評估預測模型的臨床有效性，極早產(chǎn)兒住院期間死亡風險列線圖的DCA見圖4。結果顯示，當訓練隊列和驗證隊列的閾值概率分別為10%～60%和10%～70%時對極早產(chǎn)兒進行臨床干預具有較高的凈收益。

圖4 預測模型的DCA分析

3 討論

新生兒中約一半為早產(chǎn)兒，我國是早產(chǎn)兒數(shù)量最多的國家之一，全球每年分娩早產(chǎn)兒1 500萬，我國占7.8%，隨著圍生醫(yī)學和新生兒重癥醫(yī)學的發(fā)展，早產(chǎn)兒存活率逐漸提高［10-11］。本研究回顧性分析了2015～2019年期間鄭州大學第三附屬醫(yī)院收治的極早產(chǎn)兒的臨床資料，納入了22個變量對極早產(chǎn)兒住院期間死亡的影響因素進行分析。通過單因素和多因素logistic回歸分析，并根據(jù)AIC最小原則，最終納入胎齡＜28周、出生體重＜1 000 g、重度窒息、重度IVH、Ⅲ～Ⅳ級RDS、孕母產(chǎn)前使用糖皮質激素、剖宮產(chǎn)等8個因素繪制列線圖模型，并進行了內部驗證。通過該模型，可簡單通過患兒一般情況、母孕期情況及住院期間并發(fā)癥等臨床情況對極早產(chǎn)兒住院期間是否發(fā)生死亡風險進行預測，為臨床治療提供有力的依據(jù)。

胎齡及出生體重是影響早產(chǎn)兒的關鍵因素。Schindler等［12］在一項多中心研究中，通過對4 454例極早產(chǎn)兒進行分析得出，胎齡22～25周、26～28周、29～31周極早產(chǎn)兒的病死率分別為34.1%、8.6%、1.9%。我國新生兒協(xié)作網(wǎng)［13］通過對2019年來自全國25個省57家三級醫(yī)院收治的9 952例極早產(chǎn)兒進行分析得出，極早產(chǎn)兒在出院時的存活率為87.6%。在這些極早產(chǎn)兒中共有8 171例（85.5%）接受了完全醫(yī)療管理治療，其中7 792例極早產(chǎn)兒存活出院，存活率為95.4%。在不同胎齡間的存活率分別為：＜25周65.6%，26～27周89.0%，28～29周94.9%，30～31周98.3%。新生兒窒息是新生兒期死亡和兒童期神經(jīng)發(fā)育障礙的主要原因［14-15］。在不同國家和地區(qū)，新生兒窒息的發(fā)生率及病死率有較大差異，我國新生兒窒息導致的病死率為0.25%～5%［16］。國內一項多中心研究通過對2 467例極早產(chǎn)兒的死亡危險因素進行分析得出，1 min Apgar評分≤3分是極早產(chǎn)兒早期死亡的危險因素［17］。廖鳴慧等［18］通過對湖南省2009～2019年期間新生兒死亡原因進行分析得出，新生兒窒息是導致新生兒死亡最主要的原因。Schindler等［12］對新南威爾士州和澳大利亞首都地區(qū)10個醫(yī)院4 454例極早產(chǎn)兒進行分析后得出，合并重度IVH是導致其死亡的危險因素。在芬蘭的一項研究中［19］，通過對存活時間大于48 h的1 353例極早產(chǎn)兒進行死亡風險分析，重度IVH是死亡的危險因素。在中等收入國家，RDS是導致新生兒死亡的主要原因［20］。埃及的一項前瞻性研究中，通過對2017年7月至2018年7月收治的312例新生兒進行分析得出，共有145例（46.5%）患有呼吸系統(tǒng)疾病，最主要的呼吸系統(tǒng)疾病為RDS（49.6%），且是導致死亡的最主要原因［21］。新生兒敗血癥是引起新生兒死亡的重要原因之一，在新生兒死亡的人群中，16%的新生兒死于新生兒敗血癥［22］。Giannoni等［23］通過對2011年9月至2015年12月429例診斷為敗血癥的新生兒進行回顧性分析得出，瑞士新生兒敗血癥的發(fā)生率為1.43‰（活產(chǎn)兒），病死率為11%，并且在早產(chǎn)的患兒中，病死率更高。倪文泉等［24］通過對98例早產(chǎn)兒的死亡原因進行分析后得出，感染性疾病是早產(chǎn)兒死亡的第二大原因。

隨著藥物治療的發(fā)展，孕婦產(chǎn)前應用糖皮質激素治療通過模擬生理應激水平，提高了早產(chǎn)兒的存活率。我國一項多中心研究中通過對2 392例超低出生體重兒或超早產(chǎn)兒進行分析得出產(chǎn)前使用糖皮質激素可以改善其存活率［25］。在加拿大一項全國性的隊列研究中，通過對43 456例胎齡＜34周的早產(chǎn)兒進行回顧性分析得出，產(chǎn)前應用糖皮質激素可以降低早產(chǎn)兒的死亡及神經(jīng)發(fā)育受損的風險［26］。在妊娠32周之前，陰道分娩可能存在一定的風險，目前對于分娩方式的選擇仍有一定爭議。多項報道認為陰道分娩會增加新生兒的病死率。Pierre等［27］回顧性研究了1997～2015年期間妊娠期＜28周的產(chǎn)婦得出，陰道分娩的早產(chǎn)兒病死率是剖宮產(chǎn)分娩早產(chǎn)兒的2倍。Godeluck等［28］通過對法國兩個經(jīng)濟不同地區(qū)的極早產(chǎn)兒進行分析得出，在相對發(fā)達地區(qū)，剖宮產(chǎn)是極早產(chǎn)兒死亡的保護因素。

本研究通過logistic回歸分析，并根據(jù)AIC最小原則篩選出8個因素構建預測模型，列線圖結果分別對8個危險因素進行評分，將8個影響因素的得分相加得到總分，根據(jù)總分可以得出極早產(chǎn)兒死亡的預測概率。使用隨機抽樣將符合條件的患兒分為訓練隊列和驗證隊列，以評價預測模型的效能，在對建立的列線圖模型驗證時，對模型的鑒別能力、準確性和臨床實用性進行評估均有良好的效能。與以往的早產(chǎn)兒死亡預測模型［29］相比，本研究以極早產(chǎn)兒為研究對象并且建立了簡單直觀的列線圖。本研究病例是在單中心中獲得，通過回顧性研究建立了列線圖模型，建立的模型缺乏外部數(shù)據(jù)的驗證來證實模型的區(qū)分度、校準度及臨床適用度。因此，在今后的研究中，有必要采取多中心研究，并選取外部數(shù)據(jù)對模型進行優(yōu)化及驗證。

綜上所述，本研究納入胎齡＜28周、出生體重＜1 000 g、重度窒息、重度IVH、Ⅲ～Ⅳ級RDS、孕母產(chǎn)前使用糖皮質激素、剖宮產(chǎn)等8個指標構建了極早產(chǎn)兒住院期間死亡預測的列線圖模型，該模型可以幫助臨床醫(yī)生預測極早產(chǎn)兒住院期間的死亡概率，早期識別院內預后不良的高?；純?，從而更好地進行高質量的臨床管理。