PK參數(shù)指導(dǎo)結(jié)直腸癌患者5-FU劑量給藥劑量的價值

張琪

[摘要] 目的 探討藥動學(xué)（PK）參數(shù)指導(dǎo)結(jié)直腸癌患者中5-氟尿嘧啶（5-FU）劑量給藥劑量的價值。方法? 選取2018年4月至2020年7月黑龍江省佳木斯市中心醫(yī)院進行化療的中晚期結(jié)直腸癌患者118例，依據(jù)隨機信封抽簽原則將患者分為PK組與傳統(tǒng)組，每組各59例。傳統(tǒng)組給予基于體表面積的5-FU給藥方案治療，PK組給予基于PK參數(shù)的5-FU給藥方案治療，兩組均治療觀察3個周期，記錄患者預(yù)后情況。結(jié)果? PK組與傳統(tǒng)組第1個周期、2個周期、3個周期血藥濃度間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，且PK組治療后的5-FU血藥濃度均低于傳統(tǒng)組（P<0.05）。PK組治療期間的毒副反應(yīng)發(fā)生率為25.42%，低于傳統(tǒng)組的62.71%（P<0.05）。治療后PK組的總有效率為83.05%，高于傳統(tǒng)組的49.15%（P<0.05）。兩組治療后的情感功能、大體健康情況、身體功能、認知功能、社會適應(yīng)功能、角色功能等生活質(zhì)量評分均高于治療前（P<0.05），PK組高于傳統(tǒng)組（P<0.05）。結(jié)論? 相對于傳統(tǒng)參數(shù)指導(dǎo)給藥劑量，PK參數(shù)指導(dǎo)結(jié)直腸癌患者5-FU劑量給藥劑量對5-FU的血藥濃度、毒副反應(yīng)均起到降低的作用，進而提高結(jié)直腸的治療效果，有利于患者正常生活的恢復(fù)。

[關(guān)鍵詞] 藥動學(xué);結(jié)直腸癌;給藥劑量;5-氟尿嘧啶;毒副反應(yīng);生活質(zhì)量

[中圖分類號] R969.1;R735.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）12-0119-04

[Abstract] Objective To explore the value of pharmacokinetics （PK） parameters in guiding the dosage of 5-fluorouracil （5-FU） in patients with colorectal cancer. Methods From April 2018 to July 2020， a total of 118 cases of patients with advanced colorectal cancer who were selected for chemotherapy in Jiamusi Central Hospital in Heilongjiang Province were divided into PK group and traditional group with 59 cases each groups accorded to the principle of random envelope drawing. The traditional group were treated with 5-FU dosage regimen based on body surface area， and the PK group were treated with 5-FU regimen based on PK parameters. Both groups were treated and observed for 3 cycles， and the patients′ prognosis were recorded. Results There were significant differences in blood concentration between PK group and traditional group in the first cycle， second cycle and third cycle， and the blood concentration of 5-FU in PK group was lower than that in traditional group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions during treatment in PK group was 25.42%， which was lower than that （62.71%） in traditional group （P<0.05）. After treatment， the total effective rate of PK group was 83.05%， which was higher than that （49.15%） of traditional group （P<0.05）. The quality of life scores of the two groups after treatment， such as emotional function， general health， physical function， cognitive function， social adaptation function， and role function， were higher than those before treatment （P<0.05）， and the PK group were higher than the traditional group （P<0.05）. Conclusion Compared with the traditional parameter-guided dosage， dosage of 5-FU in patients with colorectal cancer guided by PK parameter can reduce the blood concentration and toxic and side effects of 5-FU， so as to improve the treatment effect of colorectal cancer and benefit the recovery of patients′ normal life.

[Key words] Pharmacokinetics; Colorectal cancer; Dose; 5-fluorouracil; Toxicity; Quality of life

結(jié)直腸癌（colorectal cancer）是最常見的消化道腫瘤之一，因受到各種因素影響，多數(shù)患者確診時已發(fā)展為中晚期[1]，且中晚期結(jié)直腸癌患者平均只有低于9個月的預(yù)后中位生存期[2]。該病的治療方法主要為化療，其中5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）具有延長患者生存時間、縮小瘤塊、提高生活質(zhì)量等優(yōu)點[3-4]。5-FU在生物學(xué)上屬于抗代謝類抗癌藥，也是一種細胞周期特異性藥物，能抑制腫瘤的增殖，促進腫瘤細胞的凋亡。該藥物血漿半衰期較短，其體內(nèi)的血藥濃度與患者的預(yù)后存在相關(guān)性，為此在臨床上合理選擇5-FU的給藥濃度具有重要價值[5]。傳統(tǒng)上計算5-FU的給藥劑量通常是基于患者的體表面積進行判定，但患者體表面積在長期的化療過程中容易發(fā)生變化，導(dǎo)致給藥劑量常出現(xiàn)誤差，影響治療[6-7]。藥動學(xué)（pharmacokinetics，PK）是研究藥物在體內(nèi)的吸收、代謝、分布、排泄等動態(tài)過程的學(xué)科，這個過程可用血藥濃度-時間曲線定量地表現(xiàn)出來，從而校正給藥劑量，最終取得理想的治療效果，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[8-9]。本文具體探討PK參數(shù)指導(dǎo)結(jié)直腸癌患者5-FU給藥劑量的價值，以促進改善患者的預(yù)后，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年4月至2020年7月在黑龍江省佳木斯市中心醫(yī)院進行化療的中晚期結(jié)直腸癌患者118例作為研究對象。納入標準：①符合結(jié)直腸腺癌的診斷標準，具有可測量的病灶，具有化療指征;②年齡40～75歲;③預(yù)計生存期≥3個月;④患者知情同意本研究;⑤臨床與隨訪資料完整。排除標準：①精神疾病患者;②臨床或隨訪資料缺乏者;③妊娠與哺乳期婦女;④肝腎功能不全者。根據(jù)隨機信封抽簽原則把患者分為PK組與傳統(tǒng)組各59例，兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 治療方法

傳統(tǒng)組：給予基于體表面積的5-FU給藥方案治療。PK組：給予基于PK參數(shù)（藥物峰濃度、24 h血藥濃度-時間曲線下面積、血漿半衰期、表觀分布容積等）的5-FU給藥方案治療。①根據(jù)PK參數(shù)計算藥物劑量的過程：PK組患者在5-FU給藥前與給藥后的0.5、1.0、2.0、3.0、4.0 h取靜脈血2.0 ml，分離血漿后保存待測，采用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用方法同時測定5-FU的血藥濃度，同時采用以液相色譜分離、電噴霧離子化串聯(lián)質(zhì)譜進行檢測藥物峰濃度、24 h血藥濃度-時間曲線下面積、血漿半衰期、表觀分布容積等指標。②給藥方案：亞葉酸鈣（國藥準字H32022390，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）200 mg/m2+0.9% NaCl溶液250 ml靜滴2 h，第1～5 d;奧沙利鉑注射液（國藥準字H20050962，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）130 mg/m2+5%葡萄糖注射液250 ml靜滴2 h，第1天，21 d為1個周期;5-FU（國藥準字H20100150，齊魯制藥有限公司）+0.9% 氯化鈉溶液500 ml，靜滴4 h，第1～5天，21 d為1個周期。

兩組均治療觀察3個周期。

1.3 觀察指標及評價標準

①5-FU血藥濃度測定：對所有患者在治療第1、2、3周抽取2～3 ml清晨空腹靜脈血樣本進行抗凝離心，并取上層血漿，最后采用全自動生化分析儀檢測。②療效標準[10]：在治療后進行判定。完全緩解（complete response，CR）：所有目標和非目標病灶消失，且未出現(xiàn)任何新病灶;部分緩解（partial response，PR）：目標病灶最長徑之和縮小≥30%，未出現(xiàn)新病灶;疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：病灶縮小但不夠PR的標準，或病灶增大但未達到PD的標準;疾病進展（progressive disease，PD）：病灶最長徑總和與最小值相比增大≥20%。總有效率（%）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。③記錄所有患者在治療期間出現(xiàn)的皮膚反應(yīng)等毒副反應(yīng)情況。④在治療前后采用歐洲癌癥研究與治療組織制定的生活質(zhì)量問卷進行調(diào)查，其中功能項目包括情感功能、大體健康情況、身體功能、認知功能、社會適應(yīng)功能、角色功能等，評分越高代表生活質(zhì)量越高[11]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 21.00統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組5-FU血藥濃度比較

PK組與傳統(tǒng)組第1、2、3個周期血藥濃度比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，且PK組治療的5-FU血藥濃度均低于傳統(tǒng)組（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組毒副反應(yīng)比較

PK組治療期間的毒副反應(yīng)發(fā)生率為25.42%，低于傳統(tǒng)組的62.71%（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組總有效率比較

治療后PK組的總有效率為83.05%，高于傳統(tǒng)組的49.15%（P<0.05）。見表4。

2.4 兩組生活質(zhì)量評分變化比較

兩組治療后的情感功能、大體健康情況、身體功能、認知功能、社會適應(yīng)功能、角色功能等生活質(zhì)量評分均高于治療前（P<0.05），PK組高于傳統(tǒng)組（P<0.05）。見表5。

3 討論

結(jié)直腸癌是臨床上最常見的惡性腫瘤，主要通過手術(shù)進行治療，但大多患者因中晚期才確診，失去手術(shù)指征。聯(lián)合5-FU的方案被認為是治療中晚期結(jié)直腸癌的一線方案，但長期使用5-FU存在一定的毒副反應(yīng)，且易出現(xiàn)耐藥性[12]。本文結(jié)果顯示，PK組與傳統(tǒng)組第1、2、3個周期血藥濃度間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，且PK組治療后的5-FU血藥濃度均低于傳統(tǒng)組（P<0.05）;PK組治療期間的毒副反應(yīng)發(fā)生率為25.42%，低于傳統(tǒng)組的62.71%（P<0.05），表明PK參數(shù)指導(dǎo)結(jié)直腸癌患者5-FU劑量的給藥劑量均能降低5-FU血藥濃度和毒副反應(yīng)。其原因在于基于PK參數(shù)能根據(jù)患者的藥理特征進行個性化給藥，可隨機調(diào)整患者的用藥劑量，從而降低患者的毒副反應(yīng)[13]。

結(jié)直腸癌是常見的消化道腫瘤之一，但其病因尚不明確。5-FU是治療結(jié)直腸癌最主要的藥物之一，本質(zhì)是一種脫氧胸苷酸合成酶抑制劑，能夠抑制脫氧胸腺嘧啶核苷酸合成酶，也可影響DNA的合成，抑制腫瘤細胞的指征[14]。隨著對化療藥物的藥動學(xué)的深入研究，藥動學(xué)的概念逐漸被廣泛重視。PK參數(shù)具有安全、經(jīng)濟、有效等特點，其主要研究機體對藥物作用的動態(tài)變化，可用血藥濃度-時間曲線定量表現(xiàn)出來，可有效指導(dǎo)化療藥物給藥，從而縮小化療藥物的治療窗范圍[15]。本研究顯示治療后PK組的總有效率為83.05%，高于傳統(tǒng)組的49.15%（P<0.05），表明PK參數(shù)指導(dǎo)結(jié)直腸癌患者5-FU劑量給藥劑量能提高治療效果。從機制上分析，以5-FU的PK參數(shù)有利于確定結(jié)直腸癌患者合適的化療給藥劑量，從而提高患者的預(yù)后[16]。

中晚期結(jié)直腸癌的化療中，目前尚未充分闡明藥物的作用機制，且基于5-FU的化療方案相關(guān)藥代動力學(xué)的差異[17]。本研究顯示兩組治療后的情感功能、大體健康情況、身體功能、認知功能、社會適應(yīng)功能、角色功能等生活質(zhì)量評分均高于治療前（P<0.05），PK組高于傳統(tǒng)組（P<0.05），表明PK參數(shù)指導(dǎo)結(jié)直腸癌患者5-FU劑量給藥劑量能提高患者的生活質(zhì)量。本研究也有一定的不足，如隨訪的時間較短，未進行機制分析，將在下一步進行深入分析。

綜上所述，相對于傳統(tǒng)參數(shù)指導(dǎo)給藥劑量，PK參數(shù)指導(dǎo)結(jié)直腸癌患者5-FU劑量給藥劑量5-FU的血藥濃度、毒副反應(yīng)均有降低作用，從而提高結(jié)直腸的治療效果進而有利于患者正常生活的恢復(fù)。

[參考文獻]

[1]? ?馬玉潔，陳冬娜，梁向偉，等.雷替曲塞聯(lián)合伊立替康治療晚期結(jié)直腸癌的臨床觀察[J].中華結(jié)直腸疾病電子雜志，2020，9（4）：349-354.

[2]? ?張杰，李昌海，李林子，等.DPYD、GSTP1、MTHFR基因多態(tài)性對5-FU類基礎(chǔ)化療結(jié)直腸癌患者療效的影響[J].山東醫(yī)藥，2020，60（10）：9-12，36.

[3]? ?柴小姝，李柳寧，張力文，等.以液相芯片分析消積飲聯(lián)合FOLFOX化療對晚期結(jié)直腸癌患者血清細胞因子表達譜的影響[J].中國腫瘤生物治療雜志，2020，27（2）：184-190.

[4]? ?員亞晶，徐利曉，孫斌，等.RNAi沉默Soχ2表達對結(jié)直腸癌細胞5-氟尿嘧啶的增敏作用[J].江蘇大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2020，30（1）：7-11，17.

[5]? ?張心武，張寅斌，張迪，等.FAT4通過調(diào)節(jié)乳腺癌耐藥蛋白表達調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌對5-FU的耐藥性研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2020，28（7）：508-513.

[6]? ?沈波，武淵，彭偉，等.藥理學(xué)參數(shù)在晚期非小細胞肺癌紫杉醇化療指導(dǎo)方案中的運用[J].東南大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2017，36（5）：681-685.

[7]? ?朱志東，蒲永東.氟尿嘧啶經(jīng)胃左動脈和外周靜脈化療的藥代動力學(xué)比較[J].中國胃腸外科雜志，2000，3（1）：28-30.

[8]? ?張娟，吳東媛，劉鐸，等.5-FU治療藥物監(jiān)測現(xiàn)狀及其與結(jié)直腸癌化療毒性相關(guān)性的研究進展[J].中國藥房，2018，29（12）：1724-1728.

[9]? ?張琰，武淵，張曉梅，等.血藥濃度評估不同劑量5-氟尿嘧啶化療的晚期結(jié)直腸癌患者的臨床療效[J].臨床檢驗雜志，2018，36（11）：876-878.

[10]? 姚波，王雅棣，路娜，等.局部復(fù)發(fā)直腸癌超常規(guī)大分割同步放化療療效分析[J].中華放射醫(yī)學(xué)與防護雜志，2015， 35（8）：603-606，627.

[11]? 賀育華，楊婕，蔣理立.結(jié)直腸癌術(shù)后患者生活質(zhì)量的研究進展[J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2019，26（9）：1126-1131.

[12]? 王小豪，周程靜，張術(shù)，等.直腸癌新輔助治療后臨床完全緩解患者應(yīng)用等待觀察策略與根治性手術(shù)治療的遠期療效對比分析[J].中華胃腸外科雜志，2020，23（3）：266-273.

[13]? 吉文晶，楊全良，畢延智，等.婦科腫瘤患者紫杉醇脂質(zhì)體3周方案給藥后關(guān)鍵藥代動力學(xué)參數(shù)Tc>0.05與不良反應(yīng)的相關(guān)性研究[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2019， 26（1）：14-17.

[14]? 李泳澄，王翔，張有為，等.PinX1基因?qū)Y(jié)直腸癌預(yù)后及5-FU化療敏感性的影響[J].徐州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2020， 40（1）：60-64.

[15]? 李麗，孫健，錢婷，等.紫杉醇脂質(zhì)體藥代動力學(xué)參數(shù)Tc>0.05在肺癌化療中應(yīng)用[J].臨床肺科雜志，2018，23（11）：2013-2017.

[16]? 陳昕濤，高倩閩，李明明.個體化用藥方案在結(jié)直腸癌患者化療中的臨床應(yīng)用進展[J].東南國防醫(yī)藥，2020， 22（1）：65-70.

[17]? 張睿，石剛，楊世華，等.洛鉑用于結(jié)直腸癌術(shù)中腹腔灌注化療的藥代動力學(xué)研究[J].中華結(jié)直腸疾病電子雜志，2020，9（2）：144-149.

（收稿日期：2021-05-19）