宮腔粘連患者血清MMP-9、TIMP-1水平與三維能量超聲參數(shù)關(guān)系

黃 蕾 賈 娟 邢麗麗

河南省鄭州市第七人民醫(yī)院(450000)

宮腔粘連(IUA)是指由于宮腔操作、炎癥反應(yīng)等原因引起子宮內(nèi)膜基底層損傷形成子宮各壁之間形成粘連，造成宮腔部分或全部消失，臨床表現(xiàn)為經(jīng)量減少、閉經(jīng)、不孕等癥狀[1]。宮腔鏡是診斷IUA的金標(biāo)準(zhǔn)，但有創(chuàng)且價格昂貴；超聲具有無創(chuàng)、價格低且可重復(fù)性等優(yōu)點，在IUA的篩查和初步診斷方面應(yīng)用廣泛，尤其是三維能量超聲的應(yīng)用，提高了IUA診斷的敏感性[2]。近年來，纖維細(xì)胞增生學(xué)說與IUA的關(guān)系備受關(guān)注，有研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的產(chǎn)生和降解失衡參與了IUA的形成?；|(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)及金屬蛋白酶組織抑制物-1(TIMP-1)是ECM降解相關(guān)的因子。本研究分析IUA患者血清MMP-9、TIMP-1水平及與三維能量超聲血流指數(shù)關(guān)系，為IUA篩查及治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2018年1月-2020年5月于本院經(jīng)宮腔鏡診斷[3]為IUA的患者125例(IUA組)及因不孕行宮腔鏡檢查證實為宮腔正常女性96例(對照組)，年齡≤35歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①婦科內(nèi)分泌疾病；②免疫性疾病或惡性腫瘤；③近1個月無激素類藥物使用史；④可疑或已診斷妊娠。本研究通過院倫理委員會審核，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 分組標(biāo)準(zhǔn)

參照有關(guān)共識[3]根據(jù)IUA粘連范圍、粘連性質(zhì)等綜合評分原則將IUA組分為：輕度粘連組，評分0～8分；中度粘連組，評分9～18分；重度粘連組，評分19～28分。

1.3 研究方法

研究對象均于宮腔鏡檢查前行血清MMP-9、TIMP-1檢測及三維能量超聲檢查，兩項檢查在同一天進行，檢測時間為月經(jīng)干凈第3～7d，且在排卵前。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清MMP-9、TIMP-1水平，試劑盒購于北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。盆腔三維能量超聲檢查，使用GE Voluson E8彩色多普勒超聲診斷儀，經(jīng)陰道容積探頭型號RIC 5-9-D，頻率5.0～9.0 MHz。常規(guī)二維檢查子宮及雙附件，取清晰的子宮縱切面，啟動脈沖多普勒(PD)及啟動3D鍵，取樣框容積包含整個子宮，選取VOCAL功能，在6個平面手動勾畫子宮內(nèi)膜輪廓，計算子宮內(nèi)膜容積(V)，再啟動Histogram功能，自動計算子宮內(nèi)膜血管指數(shù)(VI)、血流指數(shù)(FI)及血管血流指數(shù)(VFI)，超聲由同一超聲醫(yī)師測量3次取平均值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0數(shù)據(jù)分析。計量資料采用獨立樣本t檢驗或方差分析；計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級分類資料相關(guān)分析采用Spearman分析，連續(xù)變量相關(guān)性分析采用Pearson分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較

IUA組年齡(29.7±8.8)歲，檢測時間為月經(jīng)第(8.2±3.1)d；對照組年齡(29.4±9.3)歲，檢測時間為月經(jīng)第(8.4±3.7)d。IUA組中，輕度粘連組52例，年齡(29.7±7.9)歲，檢測時間為月經(jīng)第(8.9±3.6)d；中度粘連組47例，年齡(29.9±8.3)歲，檢測時間為月經(jīng)第(8.7±3.2)d；重度粘連組26例，年齡(29.6±9.4)歲，檢測時間為月經(jīng)第(8.7±3.6)d。各組年齡及檢測時間均無差異(P>0.05)。

2.2 血清學(xué)指標(biāo)及三維能量超聲參數(shù)比較

IUA組血清MMP-9水平低于對照組，TIMP-1水平高于對照組，子宮內(nèi)膜V、血流參數(shù)VI、FI、VFI均小于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 各組血清學(xué)指標(biāo)及三維能量超聲參數(shù)比較

2.3 IUA血清MMP-9、TIMP-1水平與三維能量超聲參數(shù)相關(guān)性

IUA患者中，血清MMP-9水平與宮腔粘連程度呈負(fù)相關(guān)，TIMP-1水平與宮腔粘連程度呈正相關(guān)；血清MMP-9水平與子宮內(nèi)膜V、血流VFI呈正相關(guān)，TIMP-1水平與子宮內(nèi)膜V、血流VFI呈負(fù)相關(guān)，血清MMP-9、TIMP-1水平與子宮內(nèi)膜血流VI、FI無相關(guān)。見表2。

表2 IUA超聲參數(shù)與血清指標(biāo)相關(guān)性

3 討論

超聲檢查是發(fā)現(xiàn)宮腔異常，檢出IUA的常用方法，尤其是三維能量超聲的應(yīng)用，大大提高了檢出IUA的敏感性和特異性。三維能量超聲是在二維超聲、三維超聲的基礎(chǔ)上進行子宮內(nèi)膜容積成像和能量多普勒血流檢測，子宮內(nèi)膜容積成像對評估宮腔形態(tài)及內(nèi)膜完整性有重要意義；而能量多普勒血流檢測可檢出低速血流和微小血管血供，通過參數(shù)VI、FI、VFI準(zhǔn)確反應(yīng)子宮內(nèi)膜血流灌注情況[4-5]。IUA引起子宮內(nèi)膜缺損，宮腔縮小，粘連處內(nèi)膜血供減少或無血供，故IUA的子宮內(nèi)膜V、VI、FI、VFI均小于宮腔正常者，且隨著宮腔粘連程度增加逐漸降低[6]。本研究也發(fā)現(xiàn)IUA患者子宮內(nèi)膜V、VI、FI、VFI明顯降低，且重度粘連患者更低低，進一步證實了三維能量超聲參數(shù)能反應(yīng)IUA患者子宮內(nèi)膜的缺損及血流灌注狀態(tài)。

纖維細(xì)胞增生是宮腔粘連的形成機制之一，ECM的過度沉積是組織纖維化的基本特征。MMP可降解ECM，有預(yù)防纖維化的作用，TIMP對MMP的活性起特異性抑制作用，使降解ECM的活性下降。MMP/TIMP失衡與多種纖維化疾病密切相關(guān)[7-9]。子宮內(nèi)膜的修復(fù)也依靠MMP/TIMP的平衡狀態(tài)，當(dāng)子宮內(nèi)膜損傷嚴(yán)重時，體內(nèi)促纖維化因子高表達(dá)，合成膠原及ECM增加；同時，MMP、TIMP異常分泌導(dǎo)致ECM在子宮內(nèi)膜堆積，正常內(nèi)膜逐漸被結(jié)締組織取代，最終導(dǎo)致了宮內(nèi)膜發(fā)生纖維化，形成IUA[10]。有研究[11]發(fā)現(xiàn)IUA患者子宮內(nèi)膜組織中MMP-2表達(dá)減弱、TIMP-2表達(dá)增強，且可能與宮腔粘連的嚴(yán)重程度有關(guān)。IUA患者的月經(jīng)血中也能反應(yīng)出MMP及TIMP、異常，血中MMP-9/TIMP-1低于正常宮腔者[12]。國內(nèi)有學(xué)者[13-15]發(fā)現(xiàn)人工周期及傳統(tǒng)治療方法也是通過提高IUA患者機體MMP水平、降低血清TIMP水平來發(fā)揮療效。

本研究發(fā)現(xiàn)IUA患者血清MMP-9水平降低和TIMP-1水平升高，且隨著宮腔粘連程度增加越加明顯，說明血清MMP-9、TIMP-1可以反應(yīng)宮腔粘連的程度。此外，本研究發(fā)現(xiàn)在輕度、中度、重度宮腔粘連患者中，血清MMP-9水平與子宮內(nèi)膜V、VI、VFI均呈下降趨勢，血清TIMP-1水平呈升高趨勢，且隨著子宮內(nèi)膜V、VFI下降，血清MMP-9水平下降、 TIMP-1水平升高。

綜上所述，IUA患者血清MMP-9水平降低、TIMP-1水平升高，且與三維能量超聲參數(shù)指標(biāo)存在相關(guān)性；血清MMP-9、TIMP-1水平能提示IUA的程度；血清MMP-9、TIMP-1檢測與三維能量超聲檢查相結(jié)合，可能會進一步提高IUA的檢出率，為宮腔鏡確診IUA提供了更多參數(shù)。由于本研究樣本量有限，有待多中心大樣本進一步研究證實。